MDR1

země EU
země mimo EU
Česká republika
Jste registrován jako plátce DPH v zemi EU jiné než v České republice?
CZK EUR USD
Obvyklá doba vyšetření: 7 pracovních dnů
Cena za 1 test: 54.00 $ bez DPH

Speciální nabídka - kombinované testy z jednoho vzorku:

AUSSIE test: MDR1 + PRA
AUSSIE 3test: MDR1 + PRA + HC
AUSSIE 4test: MDR1 + HC

.

MDR1 testování mutace genu

Mutace v psím MDR1 genu (multidrug resistence gene) je spojována s přecitlivělostí na určité léky.

Zavedení nových antiparazitik v roce 1980 (1) odhalilo existenci mutace v genu MDR1 psů, která způsobuje náchylnost zvířete k potenciálně smrtelné neurotoxicitě (2). Při výběru léků pro psy s defektem MDR1 je nezbytné věnovat zvýšenou pozornost složení léčiv. Zejména je třeba se vyhnout látkám:

  • Acepromazine,
  • Butorphanol,
  • Doramectin,
  • Doxorubicin,
  • Ivermectin,
  • Loperamide,
  • Milbemycin,
  • Moxidectin,
  • Selamectin,
  • Vinblastine,
  • Vincristine,

... výzkum v této oblasti neustále pokračuje, seznam rizikových látek roste.

Vyjmenované léky jsou běžně používány při léčbě psů (7; 8; 9). Jsou-li podány zvířeti s poruchou v MDR1 genu, mohou způsobit neočekávanou neurotoxickou reakci. Např. je-li zvířeti s homozygotně mutovaným MDR1 genem podán ivermectin (antiparazitikum) lze pozorovat poruchy pohybu a koordinace, chvění, zvracení dezorientaci, v krajním případě může dojít až ke smrti zvířete.

Vada genu pochází zřejmě z jedné rodové mutace a rozšířila se. Souvislost MDR1 a přecitlivělosti na ivermectin (a jemu podobné látky) byla prokázána u těchto plemen:

  • kolie dlouhosrstá a krátkosrstá,
  • šeltie,
  • australský ovčák,
  • wäller (kříženec australského ovčáka a briarda),
  • bobtail,
  • border kolie (Neff et. al. 2004)
  • dlouhosrstý vipet,
  • bílý švýcarský ovčák.

Největší výskyt postižených jedinců je u kolií (33%), šeltií (5,7%) a australských ovčáků (6,9%) (10; 11). Přecitlivělost na ivermectin je děděna recesivně. Jedinec musí zdědit mutovanou alelu od obou rodičů, aby se porucha projevila. Přenašeči mutované alely (jedinci s jednou alelou zdravou a jednou alelou mutovanou), kteří jsou klinicky zdraví, mohou mutaci v MDR1 genu přenášet na potomstvo. Proto by měli být přenašeči mutované alely rozpoznáni a následně kříženi pouze s jedinci bez defektu MDR1 genu.

Genetický test spolehlivě a rychle odhalí případný defekt v MDR1 genu. K vyšetření stačí malý vzorek krve nebo stěr sliznice ústní dutiny, které snadno provede každý chovatel.

Jedním z rizikových antiparazitik je lék ivermectin, který působí na chloridový kanál v periferním nervovém systému u některých bezobratlých. Vyvolá příliv chloridových iontů, čímž umlčí synaptický přenos a způsobí tak smrtelné ochrnutí parazitů kmenů Nematoda (hlístice) a Arthropoda (členovci). Ivermectin je obecně pro domácí zvířata bezpečný neboť homologní savčí cíle jsou omezeny na CNS (3; 4), kde jsou odstíněny stěnami cévního zásobení mozku. Hlavní složkou této ochranné překážky je P-glykoprotein, ATP-transportér substrátů léků. P-glykoprotein je kódovaný MDR1 genem.  Výzkum (5) zabývající se MDR1 genem u kolií, jako kandidátním genem pro přecitlivělost na ivermectin zjistil, že u afektovaných jedinců je přítomna homozygotní delece čtyř párů bází ve 4. exonu  MDR1 genu. Tato mutace způsobuje posun čtecího rámce a vede k vytvoření předčasného stop kodonu, tedy ukončení syntézy P-glykoproteinu. Výsledný P-glykoproteinu je složený z asi 10 % sekvence aminokyselin odpovídající zdravé alele. To znamená, že ztrácí svou ochrannou funkci a ivermectin může bez omezení procházet do nervových tkání psa. Mutovaná alela zřejmě vede k úplné ztrátě funkce P-glykoproteinu (6).

.

Udávání výsledků vyšetření mutace genu MDR1

Často jsou chovatelé zmateni udáváním výsledků vyšetření delece v genu MDR1 způsobující přecitlivělost na vybrané léky.
Obecně si může každá laboratoř nastavit systém udávání výsledků dle svého. Vždy je ale třeba připojit legendu, která výsledek objasní. Laboratoř Genomia používá u všech vyšetření jednotný systém:
N = negativní - hledaný znak (např. mutace, delece) není přítomen
P = positivní - hledaný znak (např. mutace, delece) je přítomen

V případě vyšetření genu MDR1 to znamená:

  • Genotyp N/N znamená nepřítomnost delece 4 párů bazí v obou alelách MDR1 genu. Jedinec s tímto genotypem (N/N) není ohrožen vznikem neurotoxické reakce při podání určitých léků, popř. jiných látek, které jsou substrátem P-glykoproteinu. Mutace, která je za přecitlivělost na výše uvedené léky zodpovědná, není u jedince s genotypem N/N přítomna. 
  • Genotyp P/P znamená, že jedinec má v obou kopiích genu MDR1 deleci (obecně mutaci), je tedy ohrožen vznikem neurotoxické reakce po podání uvedených léků. Vždy jednu kopii genu s delecí zdědil od jednoho rodiče (matky) a druhou kopii genu s delecí zdědil od druhého rodiče (otce).

Některé laboratoře ve světě volí označení symboly + a -. V těchto případech věnujte zvýšenou pozornost legendě výsledků. Některé laboratoře používají symbol + ve smyslu našeho P (+ = mutace je přítomna) a symbol - ve smyslu našeho N (mutace není přítomna). Nicméně se můžete setkat také s opačným označením:

  • -/- pro jedince mutovaného homozygota (tedy jedince, který má mutaci (deleci) v obou alelách)
  • +/+ pro zdravého jedince (tedy jedince bez přítomnosti mutace (delece))

V tomto systému je obecně delece označována jako minus. Označení vychází z toho, že delece znamená „vypuštění / vymazání" části genu (v případě MDR1 chybí 4. páry bazí), proto je pro deleci zvolen symbol „ - " minus. (publikace Geyer et. al.: Development of a PCR-based diagnostic test detecting a nt230(del4) MDR1 mutation in dogs: verification in a moxidectin-sensitive Australia Shepherd)

.

Zdroje:

1. Campbell, W. C., Fisher, M. H., Stapley, E. O., Albers-Schonberg, G. & Jacob, T. A. (1983) Science 221, 823-828.
2. Preston, J. M. (1983) Vet. Rec. 112, 286 (lett.).
3. Shan, Q., Haddrill, J. L. & Lynch, J. W. (2001) J. Biol. Chem. 276, 12556-12564.
4. Fisher, M. H. & Mrozik, H. (1992) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32, 537-553.
5. Mealey, K.L., Bentjen, S.A., Gay, J.M. & Cantor, G.H. (2001) Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene. Pharmacogenetics, 11, 727-733.
6. Roulet, A., Puel, O., Gesta, S., Lepage, J.F., Drag, M., Soll, M., Alvinerie, M. & Pineau, T. (2003) MDR1-deficient genotype in Collie dogs hypersensitive to the P-glycoprotein substrate ivermectin. European Journal of Pharmacology, 460, 85-91.
7. Mealey, K.L., Northrup, N.C. & Bentjen, S.A. (2003) Increased toxicity of P-glycoprotein-substrate chemotherapeutic agents in a dog with the MDR1 deletion mutation associated with ivermectin sensitivity. Journal of the American Veterinary Medical Association, 223, 1453-1455,
8. Yas-Natan, E., Shamir, M., Kleinbart, S. & Aroch, I. (2003) Doramectin toxicity in a collie. The Veterinary Record, 153, 718-720.
9. Sartor, L.L., Bentjen, S.A., Trepanier, L. & Mealey, K.L. (2004) Loperamide toxicity in a collie with the MDR1 mutation associated with ivermectin sensitivity. Journal of Veterinary Internal Medicine, 18, 117-118.
10. Neff MW, Robertson KR, Wong AK, Safra N, et al. Breed distribution and history of canine mdr1-1∆, a pharmacogenetic station that marks the emergence of breed from the collie lineage 2004. PNAS 101:11725-11730.
11. Geyer J, Döring B, Godoy JR, Moritz A, Petzinger E. 2005. Development of a PCR-based diagnostic test detecting a nt230(del4) MDR1 mutation in dogs: verification in a moxidectin-sensitive Australian Shepherd. J Vet Pharmacol Therap 28:95-99.

Náhled PDF zprávy o výsledku

 

Seznam ras - celkem pro 11 různých ras. Zobrazit všechny rasy Skrýt rasy

Obvyklá doba vyšetření: 7 pracovních dnů
Cena za 1 test: 54.00 $ bez DPH