Choroba Wilsona – zaburzenie metabolizmu miedzi

Choroba Wilsona jest genetycznym zaburzeniem metabolizmu miedzi, w którym dochodzi do kumulacji miedzi w narządach, przede wszystkim w wątrobie i mózgu, co prowadzi do rozwoju żółtaczki, marskości oraz zaburzeń neurologicznych. Jest spowodowana niedoborem ceruloplazminy – enzymu transportującego miedź. Istotną rolę w gospodarce miedzią odgrywają dwa geny, których działanie powinno pozostawać w równowadze – ATP7A odpowiada za absorpcję miedzi, a ATP7B za jej wydalanie. W przypadku mutacji w jednym z tych genów dochodzi do zaburzenia równowagi, co może prowadzić do rozwoju często śmiertelnych chorób związanych albo z niedoborem miedzi (choroba Menkesa), albo z jej akumulacją w organizmie (choroba Wilsona).

Mutacja powodująca chorobę Wilsona została zidentyfikowana u labradorów retrieverów. Jest to mutacja missense c.4151G>A w genie ATP7B. Wydaje się jednak, że ta sama mutacja występuje jako powszechny wariant i segreguje u wielu ras psów, w tym u takich, u których dotąd nie odnotowano zwiększonej częstości jej występowania. Na przykład u bedlington terrierów lub cavalier king charles spanieli wariant ten odgrywa rolę w toksykozie miedzi i sprzyja jej akumulacji w wątrobie, ale nie jest wyłączną mutacją przyczynową. Związek tej mutacji ze zwiększonym poziomem miedzi w wątrobie i rozwojem zapalenia wątroby wykryto również u dobermanów i czarnych terierów rosyjskich.

Mutacja dziedziczona jest autozomalnie recesywnie. Oznacza to, że choroba rozwija się tylko u osobnika, który odziedziczył zmutowany gen od obojga rodziców. Nosiciele mutacji są klinicznie zdrowi, lecz przekazują ją swojemu potomstwu. W przypadku kojarzenia dwóch heterozygotycznych osobników teoretycznie 25 % potomstwa będzie całkowicie zdrowych, 50 % będzie nosicielami, a 25 % potomstwa odziedziczy zmutowany gen od obojga rodziców i będzie dotknięte chorobą.

Modifikatory toksykozy miedzi

U labradorów retrieverów zidentyfikowano dodatkowo mutacje działające jako modifikatory toksykozy miedzi. Same w sobie nie powodują żadnej choroby i u zdrowych osobników nie mają znaczenia klinicznego. U psów z mutacją w genie ATP7B łagodzą proces odkładania miedzi i tym samym zmniejszają ryzyko uszkodzenia komórek wątroby.

Pierwszym modifikatorem jest mutacja missense c.19C>T w genie RETN, który koduje białko rezystynę, produkowane głównie w tkance tłuszczowej i wątrobie. Rezystyna nie pełni bezpośredniej funkcji w metabolizmie miedzi, ale może wpływać na reakcję wątroby na jej nadmiar.

Ponieważ jest to modifikator, nie można jednoznacznie określić, czy dziedziczenie mutacji jest autosomalnie dominantne czy recesywne. Efekt ochronny może występować już u heterozygotów, choć prawdopodobnie u homozygot może być silniejszy.

Drugim modifikatorem jest mutacja missense c.980C>T w genie ATP7A, który koduje podjednostkę alfa ATP-azy transportującej miedź. Dziedziczenie tego wariantu jest sprzężone z chromosomem X, co oznacza, że jest przenoszone na chromosomie X. U samców mutacja zawsze się ujawnia, natomiast samice będą nosicielkami i mutacja pojawi się klinicznie tylko wtedy, gdy odziedziczą ją od obojga rodziców.

Dzięki testom genetycznym mutacji ATP7B oraz modifikatorów RETN i ATP7A możliwe jest wczesne wykrycie ryzyka nadmiernego odkładania miedzi w wątrobie oraz lepsza ocena potencjalnej ciężkości przebiegu choroby u konkretnego psa. Testy genetyczne wspierają hodowców w planowaniu odpowiednich par hodowlanych i pomagają zapobiegać niezamierzonemu rozmnażaniu chorych szczeniąt.

.

References:

Fieten, H., Gill, Y., Martin, A.J., Concilli, M., Dirksen, K., van Steenbeek, F.G., Spee, B., van den Ingh, T.S., Martens, E.C., Festa, P., Chesi, G., van de Sluis, B., Houwen, R.H., Watson, A.L., Aulchenko, Y.S., Hodgkinson, V.L., Zhu, S., Petris, M.J., Polishchuk, R.S., Leegwater, P.A., Rothuizen, J. : The Menkes and Wilson disease genes counteract in copper toxicosis in Labrador retrievers: a new canine model for copper-metabolism disorders. Dis Model Mech 9:25-38, 2016. Pubmed reference: 26747866