Dermatomyositis (DMS) – predyspozycja do rozwoju choroby

Dermatomyositis jest wieloczynnikową chorobą autoimmunologiczną. Jej przebieg może być uwarunkowany zarówno czynnikami genetycznymi, jak i środowiskowymi (takimi jak wirusowe choroby zakaźne, szczepienia, stres, czynniki hormonalne czy promieniowanie UV). U dotkniętych osobników choroba powoduje zapalną waskulopatię skóry i mięśni. Układ odpornościowy zaczyna atakować własne tkanki, w szczególności komórki śródbłonka małych naczyń krwionośnych, gdzie rozwija się stan zapalny prowadzący do szeregu procesów skutkujących niedokrwieniem. W efekcie dochodzi do charakterystycznej atrofii i martwicy naskórka oraz mieszków włosowych, a także do degeneracji włókien mięśniowych.

Najczęstszymi objawami klinicznymi są zmiany skórne w obrębie głowy, uszu, końcówki ogona, łap lub okolic kostnych wyniosłości. Wiele z tych symptomów nasila się z czasem, prowadząc do alopecji i znacznego rozszerzania się zmian skórnych. Mięśnie ulegają osłabieniu na skutek stopniowej utraty masy mięśniowej. Dochodzi do ich atrofii, co skutkuje poważnymi trudnościami ruchowymi.

DMS występuje u krótkowłosych i długowłosych collie, bearded collie, border collie oraz sheltie. W przeciwieństwie do sheltie, które zazwyczaj nie prezentują kolejnych objawów, u collie dochodzi do atrofii mięśni w obrębie głowy oraz problemów z połykaniem pokarmu i piciem. Atrofia mięśni kończyn prowadzi natomiast do nietypowego chodu z wysokim unoszeniem łap. Wiek pojawienia się pierwszych objawów klinicznych jest zróżnicowany — w niektórych przypadkach symptomy występują już około 12. tygodnia życia, w innych dopiero w wieku dorosłym.

Badania dotyczące genetycznych predyspozycji do rozwoju DMS zidentyfikowały wariant genetyczny w obrębie chromosomu 10 (PAN2 g.627760G>A = locus A) oraz indel w obszarze chromosomu 31 genu MAP3K7CL (c.383_392ACTCCACAAA>GACT = locus B). W ramach badania analizowano również wysoko zmienny region MHC II – geny DLA (dog leucocyte antigen), w którym wykryto allel ryzyka DLA-DRB1 002:01 (locus C).

U sheltie i collie zaobserwowano wyraźne różnice w częstościach alleli. Collie miały wyższą frekwencję allelu A, natomiast u sheltie dominował allel B. W związku z tym częstości poszczególnych kombinacji allelicznych różniły się znacząco między tymi dwiema rasami.

Połączenia trzech wymienionych locusów tworzą haplotypy, których zmienne kombinacje określają stopień ryzyka wystąpienia dermatomyositis. Haplotypy są klasyfikowane do trzech grup:
• haplotypy wysokiego ryzyka,
• haplotypy średniego ryzyka,
• haplotypy niskiego ryzyka.

Haplotypy o wysokim ryzyku wystąpienia DMS (90–100%):
AABbCC, AaBBCC, AABBCC, AABBCc
Haplotypy o średnim ryzyku (33–50%):
AAbbCC, AAbbCc, aaBBCC, AaBBCc, AABbCc
Haplotypy o niskim ryzyku (0–5%):
aabbCC, aabbCc, AabbCC, AabbCc, aaBbCC, aaBbCc, AaBbCC, AaBbCc, aaBBCc

Kombinacje alleli aabbcc, aaBBcc, Aabbcc, AaBbcc, AaBBcc, AAbbcc, AABbcc, AABBcc nie mogą być obecnie sklasyfikowane w żadnej z trzech grup ryzyka. W badaniu pojawiały się sporadycznie, dlatego nie było możliwe wiarygodne określenie poziomu ryzyka ani opisanie ich związku z rozwojem DMS.

U collie stwierdzono szczególnie niską różnorodność haplotypów DLA — wykryto tylko trzy warianty DLA-DRB1. Brak zmienności uniemożliwił przeprowadzenie dokładniejszej analizy ich związku z DMS. Ponad 90% badanych collie było homozygotami DLA-DRB1: 002:01/002:01. U sheltie wykryto dwa dominujące haplotypy DLA, z których — podobnie jak u collie — najczęściej występował DLA-DRB1: 002:01/002:01, głównie ze względu na wysoką homozygotyczność.
To doprowadziło do wniosku, że DLA-DRB1: 002:01 jest allelem ryzyka, a jego homozygotyczna kombinacja wiąże się z rozwojem DMS. Autorzy sugerują, że u niemal wszystkich rasowych collie, ze względu na bardzo wysoką częstotliwość homozygot DLA-DRB1: 002:01/002:01, predyspozycja do DMS jest znacząco podwyższona.

Dla hodowców istotne są wszystkie możliwe haplotypy, również te dotychczas niesklasyfikowane. Każda kombinacja alleli dostarcza informacji przy planowaniu przyszłych skojarzeń hodowlanych. Hodowcy powinni unikać przede wszystkim łączenia osobników, których potomstwo mogłoby potencjalnie odziedziczyć haplotypy z układem alleli: AABB, AABb oraz AaBB.

.

Referencja:
Evans et al. (2017). Beyond the MHC: A canine model of dermatomyositis shows a complex pattern of genetic risk involving novel loci. PLoS Genet 13(2): e1006604. doi:10.1371/journal.pgen.1006604.