Dermatomyositis (DMS) – Veranlagung zur Entwicklung der Erkrankung

Dermatomyositis ist eine multifaktorielle Autoimmunerkrankung. Die Entwicklung der DMS kann sowohl durch genetische als auch durch äußere Faktoren (z. B. infektiöse Viruserkrankungen, Impfungen, Stress, hormonelle Faktoren, UV-Strahlung) bedingt sein. Bei den betroffenen Hunden verursacht die Erkrankung eine entzündliche Vaskulopathie der Haut und Muskeln. Das Immunsystem greift die eigenen Zellen an und attackiert das Endothel kleiner Blutgefäße, wo es zu Entzündungen und einer Vielzahl von Prozessen kommt, die zu einer Ischämie führen. Diese hat eine charakteristische Atrophie und Nekrose der Epidermis und der Haarfollikel sowie eine Degeneration der Muskelfasern zur Folge.

Die häufigsten klinischen Symptome sind Hautläsionen im Bereich des Kopfes, der Ohren, der Schwanzspitze, der Pfoten oder der Knochenauswüchse. Viele dieser Symptome verschlimmern sich mit der Zeit und führen zu Alopezie und einer deutlichen Ausbreitung der Hautläsionen. Die Muskeln werden durch den allmählichen Verlust an Muskelmasse geschwächt. Es kommt zu einer Muskelatrophie, die zu schweren Bewegungseinschränkungen beiträgt.

DMS betrifft kurzhaarige Collies, langhaarige Collies, Bearded Collies, Border Collies und Shelties. Im Gegensatz zu Shelties, die keine Folgeerscheinungen aufweisen, kommt es bei Collies zu einer Muskelatrophie im Kopfbereich und zu Problemen beim Schlucken von Nahrung und Trinken, während die Muskelatrophie der Gliedmaßen zu einem atypischen Gang mit hohem Auftreten führt. Das Alter, in dem die ersten klinischen Symptome auftreten, ist unterschiedlich. In einigen Fällen treten die ersten Symptome im Alter von 12 Wochen auf, in anderen erst im Erwachsenenalter.

Die Forschung, die sich mit genetischen Veranlagungen für die Entwicklung von DMS befasste, identifizierte eine genetische Variante im Bereich des Chromosoms 10 (PAN2 g.627760G>A = Locus A) und darüber hinaus eine Indel im Bereich des Chromosoms 31 des Gens MAP3K7CL (c.383_392ACTCCACAAA>GACT = Locus B). Im Rahmen der Studie wurde auch der hochvariable Bereich MHC II, DLA-Gene (Dog Leucocyte Antigen) erkundet, wo das Risikoallel des DLA-Komplexes (DLA-DRB1 002:01 = Locus C) nachgewiesen wurde.

Bei Shelties und Collies wurden deutliche Unterschiede in den Allelfrequenzen beobachtet. Collies wiesen eine höhere Frequenz des Allels A auf, während bei Shelties dominierte das Allel B. Die Häufigkeit der nachgewiesenen Allelkombinationen unterschied sich daher bei diesen beiden Rassen erheblich.

Durch die Kombination dieser drei oben genannten Loci entstanden Haplotypen, deren variable Kombinationen das Risiko für das Auftreten von DMS klassifizieren. Die Haplotypen werden auf der Grundlage der resultierenden Allelkombination in drei Gruppen eingeteilt: Haplotypen mit hohem Risiko für das Auftreten von DMS, Haplotypen mit mittlerem Risiko für das Auftreten von DMS, Haplotypen mit geringem Risiko für das Auftreten von DMS.

Haplotypen mit hohem Risiko für Entwicklung von DMS (90 – 100 %): AABbCC, AaBBCC, AABBCC, AABBCc
Haplotypen mit mittlerem Risiko für Entwicklung von DMS (33 – 50 %): AAbbCC, AAbbCc, aaBBCC, AaBBCc, AABbCc
Haplotypen mit niedrigem Risiko für Entwicklung von DMS (0 - 5 %): aabbCC, aabbCc, AabbCC, AabbCc, aaBbCC, aaBbCc, AaBbCC, AaBbCc, aaBBCc

Die Allelkombinationen aabbcc, aaBBcc, Aabbcc, AaBbcc, AaBBcc, AAbbcc, AABbcc, AABBcc lassen sich derzeit keiner der drei Haplotypgruppen zuordnen. Die aufgeführten Kombinationen traten in der Studie nur sporadisch auf, sodass es nicht möglich war, das Risiko zuverlässig zu bewerten und einen Zusammenhang mit der Entwicklung von DMS zu beschreiben.

Insbesondere bei Collies wurde eine sehr geringe Diversität der DLA-Haplotypen beobachtet, es wurden nur 3 Varianten von DLA-DRB1 gefunden. Das Fehlen von Variabilität machte es unmöglich, einen tieferen Zusammenhang mit DMS zu finden. Mehr als 90 % der getesteten Collies waren homozygot mit dem Ergebnis DLA-DRB1:
002:01/002:01. Bei Shelties wurden zwei dominante DLA-Haplotypen nachgewiesen. Wie bei Collies war auch hier DLA-DRB1: 002:01/002:01 am häufigsten vertreten, vor allem aufgrund der erhöhten Homozygotie. Diese Erkenntnis führte zu der Schlussfolgerung, dass DLA-DRB1: 002:01 ein Risikoallel ist und seine homozygote Kombination mit der Entwicklung von DMS verbunden ist. Die Autoren gehen davon aus, dass fast alle reinrassigen Collies aufgrund der hohen homozygoten Prävalenz von DLA-DRB1:002:01/002:01 eine erhöhte Prädisposition für die Entwicklung von DMS haben.

Für Züchter sind alle resultierenden Haplotypen wichtig, auch die bisher nicht klassifizierten. Jede Allelkombination ist für die zukünftige Auswahl eines Zuchtpaares aussagekräftig. Züchter sollten insbesondere die Paarung von Individuen vermeiden, deren Nachkommen potenziell die Allelkombination AABB, AABb und AaBB im Haplotyp aufweisen könnten.

References:
Evans et al. (2017) Beyond the MHC: A canine model of dermatomyositis shows a complex pattern of genetic risk involving novel loci. PLoS Genet 13(2): e1006604. doi:10.1371/journal.pgen.1006604.