GM2 Gangliosidosis bei Burmesischen Katzen

Die Gangliosidosen stellen eine Gruppe vererbter Krankheiten dar, die als „lysosomale Speicherstörung" bekannt sind. Sie sind durch Speicherung des unverarbeiteten Materials in Lysosomen charakterisiert.

Lysosome sind das Verdauungssystem der Zellen und sind für den Abbau von komplexen chemischen Stoffen verantwortlich, damit sie dann wiederverwertet werden können.

GM2 Gangliosidosis ist fatale, progressive neuropatische lysosomale Speicherstörung, die durch unzureichende Aktivität des β-N-acetylhexosaminidase Enzyms verursacht wird und zur Speicherung von GM2 Gangliosid in Hirngewebe führt.

Es gibt einige Mutationstypen, die Gangliosidosis bei verschiedenen Katzenrassen verursachen. Zu den ersten Zeichen der Gangliosidosis gehört Kopfzittern und Zittern der Hinterbeine, unsicherer Gang, breite Haltung und plötzliches Fallen. Eintritt der Krankheit und nachfolgender Fortschritt unterscheiden sich nach konkretem Typ der Mutation. GM2 bei Burmakatzen hat frühen Eintritt und ernste Anzeichen schon im Altern von 3 Monaten. Die später auftretenden Anzeichen der Krankheit sind Verlust der Beweglichkeit der Hinterbeinen, Blindheit und epileptische Anfälle. Die Jungtiere der Burmakatzen, die mit GM2 Gangliosidosis betroffen sind, überleben kaum 6 Monate.

Bei Burmakatzen wurde Deletion von 15 Basispaaren gefunden, die eine Akzeptor-Spleißstelle des Intron 11 enthält. Im Falle, dass diese Mutation anwesend ist, kommt es zum inkorrekten Spleißen der RNA, Entfernung des Exon 12 aus mRNA und Bildung eines vorzeitigen Stopkodons. Zusätzlich aktiviert diese Mutation neue Akzeptor-Spleißstellen in RNA und es entstehen neue Transkripts, die bei gesunden Katzen nicht entdeckt wurden. (Bradbury et al., 2009).

GM2 wird autosomal-rezessiv vererbt, was bedeutet, dass die erkrankung nur bei Personen, die von beiden Eltern mutiertes Allel erben entwickelt. Träger des mutierten Allels (heterozygot) sind klinisch gesund, sondern übertragen die Krankheit an ihre Nachkommen. Für die Abdeckung von zwei Heterozygoten ist theoretisch 25% der Nachkommen völlig gesund, 50% der Nachkommen von Fluggesellschaften und 25% von beiden Eltern mutiertes Allel geerbt und wird deshalb beeinträchtigt GM2.

Das für Entwicklung der GM2 kritische lysosomale Enzym ist β-N-acetylhexosaminidase, die für die Entfernung des Endes des N-acetyl-galaktosamins vom GM2 Gangliosid verantwortlich ist. Die funktionelle Hexosaminidase benötigt zur richtigen Funktion koordinierte Aktion von drei verschiedenen Proteinen, nicht hydrolytischem GM2 Aktivator und zwei hydrolytischen Untereinheiten a und b. Diese Untereinheiten können sich unter Bildung von zwei grundsätzlichen Hexosaminidase Isosomen, jedes mit unterschiedlicher Substratspezifik - HexB (bb) und A(ab), kombinieren. Ein Defekt eines von drei benötigten Proteins verursacht einen Typ der GM2 Gangliosidosis. Die AB-Variante wird durch nicht funktionellen GM2 Aktivator, die B-Variante durch nicht funktionelle Untereinheit a und die variante 0 durch nicht funktionelle Untereinheit b verursacht.

Zittation:
A. M. Bradbury et al.: Neurodegenerative lysosomal storage disease in European Burmese cats with hexosaminidase b-subunit deficiency, Molecular Genetics and Metabolism, 2009