Imerslund-Gräsbeck Syndrom (IGS) oder intestinale Cobalamin-Resorptionsstörung bei Border Collies

Das Vitamin B12 (Cobalamin, Cbl) ist ein Mitglied der wasserlöslichen B-Vitamine. Die höheren Organismen sind nicht fähig das Vitamin B12 selbst zu synthetisieren und sind auf seine Aufnahme durch die Nahrung oder seine Synthese durch symbiotische Mikroorganismen angewiesen. Die Menschen gewinnen Cobalamin ausschließlich aus der tierischen Nahrung. Das Vitamin B12 ist unerlässlich für Zellvermehrung (Übertragung von Methyl-Resten bei der Thymin-Synthese und also auch bei der DNA-Synthese). Das Cobalamin ist besonders wichtig für die Funktion des Nervensystems und gesunde Blutbildung, obwohl ein Mangel an Cobalamin die meisten Organe mit Zellerneuerung betrifft. Das Vitamin B12 beteiligt sich auch auf Metabolismus von Methionin und Homocystein.

Die Resorption von Cobalamin aus der Nahrung uns sein Transport zu den Zielzellen ist ein komplizierter mehrstufiger Prozess und viele diese Stufen zeichnen sich durch erbliche Störungen aus.

Die intestinale Cobalamin-Malabsorption ist eine metabolische Störung, die bei Menschen und Tieren beschrieben wurde. Ist durch Wachstumsretardierung, Neutropenie, niedrige Serumcobalamin-Konzentration (Cbl) und nicht regenerative Anämie gekennzeichnet. Zu den weiteren Zeichen gehören chronische Inappetenz, megaloblastische Änderungen im Knochenmark, methylmalonische Azidurie und Homocysteinämie. Dieser Phänotyp kann durch Mutation von entweder AMN- oder CUBN-Genen verursacht werden. Die CUBN- (cubilin) und AMN- (amnionless) Proteine bilden einen Transmembrane-Proteinkomplex, der als „Cubam" bezeichnet wird. Dieser Rezeptor ist wichtig für die Resorption von Cobalamin aus dem Darmlumen. Eine Störung in einem der zwei Proteine führt zu der intestinale Malabsorption von Cobalamin. Die Cobalamin- Resorptionsstörung wurde bei einigen Hunderassen beschrieben. Bei dem Australischen Schäferhund und dem Riesenschnauzer wurden zwei Mutationen im AMN-Gen festgestellt (He et al., 2003).

Owczarek-Lipska et al. (2013) haben eine Mutation im CUBN-Gen als Hauptursache der intestinalen Malabsorption von Cobalamin bei der Border Collie identifiziert, die nachfolgend durch die Studie von Fyfe et al. (2013) bestätigt wurde. Die Mutation c.8392delC im CUBN-Gen verursacht Verschiebung des Leserahmens und Bildung eines vorzeitigen Stopkodons (p.Q2798Rfs * 3). Es wird vorausgesetzt, dass diese Mutation zum kompletten Verlust der Allelfunktion führt (Owczarek-Lipska et al. 2013).

Es wird vorausgesetzt, dass noch weitere Mutationen in den AMN- und CUBN-Genen im Zusammenhang mit diesem Phänotyp auch noch bei anderen Hunderassen entdeckt werden.

Die Hunde werden mit einer Cobalamin-Reserve in Leber geboren. Wenn aber das Cobalamin nicht aus der Nahrung ersetzt werden kann, wird diese Reserve sehr schnell im Laufe des postnatalen Wachstums verbraucht (Fyfe et al., 1991). Die klinischen Symptome der Cobalamin-Malabsorption entwickeln sich innerhalb der 6. bis 12. Lebenswoche und umfassen Wachstumsretardierung und chronische Inappetenz. Die betroffenen Hunde können noch weitere Symptome der Erkrankung wie Neutropenie, nicht regenerative Anämie, Anisozytose und Poikilozytose, megaloblastische Änderungen im Knochenmark, niedrige Seerumcobalamin-Konzentration, methylmalonische Azidurie und Homocysteinämie aufweisen. Die Nierenfunktion bei den betroffenen Tieren ist normal, aber Proteine mit niedrigem Molekulargewicht werden mit dem Urin ausgeschieden (Fyfe et al., 1991).

Bei gesunden Hunden wird das mit der Nahrung gewonnene Cobalamin (Cbl) auf den intrinsischen Faktor, Glykoprotein, der durch die Magenschleimhaut und das Pankreasgangepithel produziert wird, gebunden. Der Intrinsische Faktor (IF) im Komplex mit Cobalamin (Cbl) wird mittels der Enterozyt-Rezeptoren im distalen Jejunum und Ileum absorbiert. Die Symptome der intestinalen Cobalamin Malabsorption werden also durch die Absenz der Rezeptoren für den IF-Cbl-Kpmplex auf dem Bürstensaum der Darmzellen verursacht (Fyfe et al., 1991).

Die festgestellte Prävalenz der Träger der Mutation c.8392delC im CUBN-Gen in einer Gruppe von 203 europäischen Collies betrug 6% (Owczarek-Lipska et al. 2013).

Die intestinale Malabsorption ist eine autosomal rezessive Erkrankung. Das bedeutet, dass sich die Krankheit nur bei den Hunden entwickelt, die den mutierten Gen von beiden Elternteilen vererbt haben; diese Hunde werden als P/P (positiv / positiv) gekennzeichnet. Die Träger dieses mutierten Gens (N/P, d.h. negativ / positiv) sind klinisch gesund, aber tragen die Krankheit auf seine Nachkömmlinge über. Falls zwei heterozygote Hunde (N/P) gepaart werden, wird theoretisch 25 % des Nachwuchs ganz gesund, 50 % werden Träger und 25 % vererben den mutierten Gen von beiden Elternteilen und werden an intestinale Malabsorption leiden (P/P).

.
Reference:

Fyfe, J.C., Hemker, S.L., Venta, P.J., Fitzgerald, C.A., Outerbridge, C.A., Myers, S.L., Giger, U. : An exon 53 frameshift mutation in CUBN abrogates cubam function and causes Imerslund-Gräsbeck syndrome in dogs. Mol Genet Metab :, 2013. Pubmed reference: 23746554. DOI: 10.1016/j.ymgme.2013.05.006.

Lutz, S., Sewell, A.C., Reusch, C.E., Kook, P.H. : Clinical and laboratory findings in border collies with presumed hereditary juvenile cobalamin deficiency. J Am Anim Hosp Assoc 49:197-203, 2013. Pubmed reference: 23535754. DOI: 10.5326/JAAHA-MS-5867.

Owczarek-Lipska, M., Jagannathan, V., Drögemüller, C., Lutz, S., Glanemann, B., Leeb, T., Kook, P.H. : A Frameshift Mutation in the Cubilin Gene (CUBN) in Border Collies with Imerslund-Gräsbeck Syndrome (Selective Cobalamin Malabsorption). PLoS One 8:e61144, 2013. Pubmed reference: 23613799. DOI: 10.1371/journal.pone.0061144.

He, Q., Fyfe, JC., Schaffer, AA., Kilkenney, A., Werner, P., Kirkness, EF., Henthorn, PS. : Canine Imerslund-Grasbeck syndrome maps to a region orthologous to HSA14q. Mamm Genome 14:758-64, 2003. Pubmed reference: 14722725. DOI: 10.1007/s00335-003-2280-1.

Fyfe, J.C., Giger, U., Hall, C.A., Jezyk, P.F., Klumpp, S.A., Levine, J.S., Patterson, D.F. :Inherited Selective Intestinal Cobalamin Malabsorption and Cobalamin Deficiency in Dogs Pediatric Research 29:24-31, 1991. Pubmed reference: 1848001.

Fyfe, J.C., Ramanujam, K.S., Ramaswamy, K., Patterson, D.F., Seetharam, B. : Defective Brush-Border Expression of Intrinsic Factor- Cobalamin Receptor in Canine Inherited Intestinal Cobalamin Malabsorption Journal of Biological Chemistry 266:4489-4494, 1991. Pubmed reference: 1999430.