Imerslund-Gräsbeck syndrom (IGS) neboli střevní malabsorpce kobalaminu u border kolií

Vitamín B12 (kobalamin, Cbl) je členem skupiny ve vodě rozpustných vitamínů B. Vyšší organismy nedokážou vitamin B12 sami syntetizovat a jsou odkázány na jeho příjem v potravě nebo jeho syntézu symbiotickými mikroorganismy. Lidé získávají kobalamin výhradně z živočišné potravy. Vitamín B12 je nezbytný pro množení buněk (přenos methylových zbytků při syntéze thyminu a tudíž i syntéze DNA). Kobalamin je nezbytný zejména pro činnost nervového systému a náležitou krvetvorbu, i když jeho nedostatek se dotýká většiny orgánů s obnovou buněk. Účastní se také metabolismu methioninu a homocysteinu.

Resorpce kobalaminu ze stravy a jeho transport k cílovým buňkám je složitý mnohastupňový proces a existují dědičné poruchy v řadě z těchto kroků.

Střevní malabsorpce kobalaminu je metabolická porucha, která byla popsána u lidí i zvířat. Je charakterizovaná neprospíváním, neutropenií, snížením sérového kobalaminu (Cbl) a neregenerativní anémií. K dalším příznakům patří chronické nechutenství, megaloblastické změny kostní dřeně, methylmalonová acidurie a homocysteinémie. Tento fenotyp může být způsoben buď mutací AMN nebo CUBN genů. Proteiny CUBN (cubilin) a AMN (amnionless) tvoří transmembránový proteinový komplex nazývaný "cubam". Tento receptor je nezbytný pro využití kobalaminu z lumen střeva. Vada v jednom z těchto dvou proteinů vede tedy ke střevní malabsorpci kobalaminu. Porucha vstřebávání kobalaminu byla popsána u několika psích plemen. U australských ovčáků a velkých kníračů byly zjištěny dvě různé mutace v genu AMN (He et al., 2003).

Owczarek-Lipska et al. (2013) identifikovali mutaci v genu CUBN jako hlavní příčinu střevní malabsorpce kobalaminu u plemene border kolie, která byla následně potvrzena i ve studii Fyfe et al. (2013). Mutace c.8392delC CUBN genu způsobí posun čtecího rámce a vytvoření předčasného stop kodonu (p.Q2798Rfs * 3). Předpokládá se, že tato mutace vede ke kompletní ztrátě funkce alely (Owczarek-Lipska et al. 2013).

Předpokládá se, že v souvislosti s tímto fenotypem budou objeveny další mutace AMN a CUBN genů i u dalších plemen psů.

Psi se narodí s rezervou kobalaminu v játrech, pokud ji však nelze nahradit ze stravy, během postnatálního růstu je rychle vyčerpána (Fyfe et al., 1991). Klinické příznaky malabsobce kobaltaminu se proto začínají objevovat kolem 6 až 12 týdnů věku, zahrnují neprospívání a chronické nechutenství. Postižená zvířata mohou mít neutropenie, neregenerativní anémii, anizocytózu a poikilocytózu, megaloblastické změny v kostní dřeni, pokles hladiny Cbl, methylmalonovou acidurii a homocysteinémi. Postižená zvířata mají normální funkci ledvin, ale močí jsou vylučovány proteiny s nízkou molekulovou hmotností (Fyfe et al., 1991).

U zdravých psů se kobalamin (Cbl) přijatý v potravě váže na vnitřní faktor, glykoprotein, tvořený žaludeční sliznicí a epitelem vývodu pankreatu. Komplex vnitřního faktoru (intrinsic factor ) IF a Cbl je absorbován prostřednictvím receptorů enterocytů v distální jejunu a ileu. Příznaky střevní malabsorpce kobalaminu jsou tedy způsobeny absencí receptorů pro IF-Cbl komplex na kartáčovém lemu střevních buněk (Fyfe et al., 1991).

Zjištěná prevalence nosičství mutace c.8392delC CUBN genu ve skupině 203 evropských kolií byla 6% (Owczarek-Lipska et al. 2013).

Střevní malabsobce je autosomálně recesivní onemocnění. To znamená, že nemoc se rozvine pouze u jedinců, kteří zdědí od obou svých rodičů mutovaný gen; tito jedinci se označují P/P (positivní / positivní). Přenašeči mutovaného genu (N/P, tzn. negativní / positivní) jsou klinicky zdraví, ale přenášejí nemoc na své potomky. V případě krytí dvou heterozygotních jedinců (N/P) bude teoreticky 25 % potomků zcela zdravých, 50 % potomků přenašečů a 25 % zdědí od obou rodičů mutovaný gen a budou postiženi střevní malabsobcí (P/P).

.
Reference:

Fyfe, J.C., Hemker, S.L., Venta, P.J., Fitzgerald, C.A., Outerbridge, C.A., Myers, S.L., Giger, U. : An exon 53 frameshift mutation in CUBN abrogates cubam function and causes Imerslund-Gräsbeck syndrome in dogs. Mol Genet Metab :, 2013. Pubmed reference: 23746554. DOI: 10.1016/j.ymgme.2013.05.006.

Lutz, S., Sewell, A.C., Reusch, C.E., Kook, P.H. : Clinical and laboratory findings in border collies with presumed hereditary juvenile cobalamin deficiency. J Am Anim Hosp Assoc 49:197-203, 2013. Pubmed reference: 23535754. DOI: 10.5326/JAAHA-MS-5867.

Owczarek-Lipska, M., Jagannathan, V., Drögemüller, C., Lutz, S., Glanemann, B., Leeb, T., Kook, P.H. : A Frameshift Mutation in the Cubilin Gene (CUBN) in Border Collies with Imerslund-Gräsbeck Syndrome (Selective Cobalamin Malabsorption). PLoS One 8:e61144, 2013. Pubmed reference: 23613799. DOI: 10.1371/journal.pone.0061144.

He, Q., Fyfe, JC., Schaffer, AA., Kilkenney, A., Werner, P., Kirkness, EF., Henthorn, PS. : Canine Imerslund-Grasbeck syndrome maps to a region orthologous to HSA14q. Mamm Genome 14:758-64, 2003. Pubmed reference: 14722725. DOI: 10.1007/s00335-003-2280-1.

Fyfe, J.C., Giger, U., Hall, C.A., Jezyk, P.F., Klumpp, S.A., Levine, J.S., Patterson, D.F. :Inherited Selective Intestinal Cobalamin Malabsorption and Cobalamin Deficiency in Dogs Pediatric Research 29:24-31, 1991. Pubmed reference: 1848001.

Fyfe, J.C., Ramanujam, K.S., Ramaswamy, K., Patterson, D.F., Seetharam, B. : Defective Brush-Border Expression of Intrinsic Factor- Cobalamin Receptor in Canine Inherited Intestinal Cobalamin Malabsorption Journal of Biological Chemistry 266:4489-4494, 1991. Pubmed reference: 1999430.