Wilson-Krankheit - disorder of copper metabolism

Die Wilson-Krankheit ist eine genetisch bedingte Störung des Kupferstoffwechsels, bei der sich Kupfer in Organen, insbesondere in der Leber und im Gehirn, ansammelt und zu Gelbsucht, Zirrhose und geistiger Behinderung führt. Sie wird durch einen Mangel an Ceruloplasmin, einem kupfertransportierenden Enzym, verursacht. Eine wichtige Rolle im Kupfermanagement spielen zwei Gene, deren Wirkung im Gleichgewicht sein sollte - ATP7A für die Absorption und ATP7B für die Ausscheidung. Wenn eines dieser Gene mutiert ist, ist das Gleichgewicht gestört, was zum Ausbruch einer oft tödlichen Krankheit führt, die entweder mit Kupfermangel (Menkes-Krankheit) oder mit einer Anhäufung von Kupfer im Körper (Wilson-Krankheit) einhergeht.

Eine Mutation, die die Wilson-Krankheit verursacht, wurde beim Labrador Retriever identifiziert. Es handelt sich um eine Missense-Mutation c.4151G>A im ATP7B-Gen. Die gleiche Mutation scheint jedoch eine häufige Variante zu sein und kommt bei vielen Hunderassen vor, auch bei solchen, bei denen keine erhöhte Prävalenz festgestellt wurde. Beispielsweise beim Bedlington-Terrier oder beim King-Charles-Cavalier-Spaniel spielt diese Variante eine Rolle bei der Kupfertoxikose und trägt zur Kupferakkumulation in der Leber bei, sie ist jedoch keine isolierte ursächliche Mutation. Ein Zusammenhang zwischen dieser Mutation und erhöhten Kupferspiegeln in der Leber und der Entwicklung von Hepatitis wurde auch bei der Rasse Dobermann und Russischer Schwarzer Terrier festgestellt.

Der Vererbungsmodus der Mutation ist autosomal rezessiv. Dies bedeutet, dass nur Personen, die das mutierte Gen von beiden Eltern erben, die Krankheit entwickeln. Träger des mutierten Gens sind klinisch gesund, geben die Mutation aber an ihre Nachkommen weiter. Bei einer Paarung zwischen zwei heterozygoten Individuen werden theoretisch 25 % der Nachkommen völlig gesund sein, 50 % der Nachkommen werden Träger und 25 % der Nachkommen werden das mutierte Gen von beiden Elternteilen erben und daher von der Krankheit betroffen sein.

Der Gentest kann den Genotyp eines Tieres eindeutig bestimmen und ist ein nützliches Hilfsmittel für Züchter, um die unbeabsichtigte Vermehrung von betroffenen Welpen zu verhindern.

Modifikatoren der Kupfertoxikose

Beim Labrador Retriever wurden zusätzliche Mutationen entdeckt, die als Modifikatoren der Kupfertoxizität wirken. Diese Varianten verursachen selbst keine Erkrankung und haben bei gesunden Tieren keine klinische Bedeutung. Bei Hunden mit der ATP7B-Mutation können sie jedoch die Kupfereinlagerung verlangsamen und dadurch das Risiko einer Leberschädigung reduzieren.

Der erste Modifikator ist die Missense-Mutation c.19C>T im RETN-Gen, das das Protein Resistin codiert, welches hauptsächlich im Fett- und Lebergewebe produziert wird. Resistin hat keine direkte Rolle im Kupferstoffwechsel, kann jedoch beeinflussen, wie die Leber auf Kupferüberschuss reagiert.

Da es sich um einen Modifikator handelt, lässt sich der Erbgang nicht eindeutig als dominant oder rezessiv klassifizieren. Der schützende Effekt kann bereits bei Heterozygoten auftreten und könnte bei Homozygoten stärker ausgeprägt sein.

Der zweite Modifikator ist die Missense-Mutation c.980C>T im ATP7A-Gen, das die Alpha-Untereinheit einer kupfertransportierenden ATPase codiert. Diese Variante ist X-chromosomal vererbt. Männliche Tiere zeigen die Mutation immer, während weibliche Tiere Anlageträgerinnen sind und die Erkrankung nur dann ausprägen, wenn sie die Mutation von beiden Elternteilen erben.

Durch genetische Tests auf die Mutation in ATP7B sowie die Modifikatoren RETN und ATP7A lässt sich das Risiko einer übermäßigen Kupfereinlagerung frühzeitig erkennen und die mögliche Schwere des Krankheitsverlaufs besser einschätzen. Für Züchter sind solche Tests ein wertvolles Instrument, um geeignete Zuchtpaare zu planen und das ungewollte Vermehren betroffener Welpen zu vermeiden.

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Referenz:

Fieten, H., Gill, Y., Martin, A.J., Concilli, M., Dirksen, K., van Steenbeek, F.G., Spee, B., van den Ingh, T.S., Martens, E.C., Festa, P., Chesi, G., van de Sluis, B., Houwen, R.H., Watson, A.L., Aulchenko, Y.S., Hodgkinson, V.L., Zhu, S., Petris, M.J., Polishchuk, R.S., Leegwater, P.A., Rothuizen, J. : The Menkes and Wilson disease genes counteract in copper toxicosis in Labrador retrievers: a new canine model for copper-metabolism disorders. Dis Model Mech 9:25-38, 2016. Pubmed reference: 26747866