NCL5 (Neuronale Ceroid-Lipofuszinose Typ 5) beim Golden Retriever

Neuronale Zeroidlipofuszinose (NCL) ist neurogenerativ Erkrankung, die Menschen, Hunden und anderen Tieren betrifft (zB Rinder, Schafe, Pferde). Bei manchen Tieren bis jetzt war nicht Kausalität Mutation führt zu NCL beschrieben. Im Zusammenhang mit NCL bei Tieren und Menschen wurden inzwischen Mutationen in sechs verschiedenen Genen CLN 1,2,3,4,5,6, 8 beschrieben (Daly et al. 1998, Gupta et al. 2001). Jede Mutation im Gen verursacht einzigartige Form von NCL.

Die NCL kommt bei verschiedenen Hunderassen, z.,B. bei Border Collies, English Setter, Amerikanischem Bulldogge, Dachshund, Polnischen Tiefland-Schäferhund  oder Tibet Terrier vor. Bei der Rasse Golden Retriever wurde im Zusammenhang mit NCL eine konkrete kausale Mutation gefunden. Es handelt sich um Mutation des Gens für das lysosomale Glycoprotein CLN5 (CLN5: c.934_935delAG), das  eine Rolle beim Abbau und Recycling des beschädigten oder unbrauchbaren Proteins in Lysosomen spielt.  Durch die Mutation kommt es zur Verschiebung des Leserahmens und zur Bildung eines vorzeitigen Stoppcodons. Dem  defekten Protein fehlen 39 C-Terminus Aminosäuren und dadurch werden seine Eigenschaften und Funktion geändert. Infolgedessen werden die autofluoreszierenden Speicherstoffe in Neuronen des zentralen Nervensystems und auch in Retina gelagert. Für die Neuronale Ceroide Lipofuszinose ist eine Akkumulation von Lipopigmenten (Ceroid und Lipofuszin) in Lysosomen charakteristisch.

Die Erkrankung äußert sich durch progressive neurologische Symptome, einschließlich Orientierungsstörungen, Verschlechterung der motorischen Funktionen, Angstzustände, Aggression, Krampfanfälle und  Probleme mit Nahrungsaufnahme. Gewöhnlich kommt es zur Beeinträchtigung der Sehkraft bis hin zur völligen Erblindung. Bei Golden Retrievern kann der Ausbruch und Verlauf dieser Krankheit zwischen verschiedenen Individuen stark variieren. Beim Golden Retriever zeigen sich die Symptome frühestens im Alter von 15 Monaten.   Der Schweregrad der Neurodegeneration  nimmt mit dem Alter zu. Bei allen betroffenen Hunden entwickeln sich psychologische Auffälligkeiten und Ataxie. Es wurden auch Veränderungen beim Laufen und Stehen – Stolpern, Steifigkeit der Gliedermaßen, Tremor – beobachtet.

NCL ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung. Das heißt, daß diese Krankheit nur bei Homozygoten, Hunden mit beiden mutierten Allelen P/P (positiv / positiv) und keinem normalen Allel erscheint. Der mutierte Homozygot vererbte ein mutiertes Allel von beiden Elternteilen. Im Falle, daß zwei heterozygote Tiere (N/P, dh. negativ / positiv - Träger) gedeckt werden, 25 % der Nachkommen werden gesund sein, 50 % der Nachkommen werden Träger sein und 25 % vererben von beiden Eltern mutiertes Allel und werden mit NCL betroffen.

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Referenz:

Gilliam, D., Kolicheski, A., Johnson, G.S., Mhlanga-Mutangadura, T., Taylor, J.F., Schnabel, R.D., Katz, M.L. : Golden Retriever dogs with neuronal ceroid lipofuscinosis have a two-base-pair deletion and frameshift in CLN5. Mol Genet Metab 115:101-9, 2015