Prüfung von Hunden: CT

COMMD1 assoziierte Kupfer-Toxikose bei Bedlington Terriern

Kupfer ist ein essentielles Spurenelement, das dank seiner Fähigkeit in zwei Oxidationsstufen zu existieren als Cofaktor bei einer Reihe von Enzymen wirkt - z. B. Cu/Zn Superoxid-Dismutase (SOD), die die Zellen vor den freien Radikalen schützt, oder  Cytochrom-C-Oxidase als Bestanteil des Metabolismus im Mitochondrien (ein über die Mitochodrien-Membranen Elektronen übertragender Bestandteil des Systems). Kupfer in seinen Redoxzuständen ist hochreaktiv und bei Überschuss hat toxische Wirkung (hilft bei der Bildung von hochreaktivem Sauerstoff und freien Radikalen, die die Nukleinsäure, Lipide und Proteine beschädigen). Deswegen ist es nötig, dass im Organismus ein wirksamer Mechanismus funktioniert, welcher die Menge des Kupfers reguliert. Kupfer wird aus der Nahrung im Darm absorbiert und aus dem Organismus in der Galle ausgeschieden (Wijmenga and Klomp 2004). Es existieren einige Krankheiten, die durch die Störung des Kupfer-Metabolismus  - Mangel oder Überschuss- verursacht sind.

Kupfertoxikose (copper toxicosis = CT) beim Bedlington Terrier ist ein ernsthafter Stoffwechseldefekt, der durch beschränkte Fähigkeit Kupfer über die Galle auszuscheiden verursacht ist (Su et al. 1982). Das führt zur Akkumulation des Kupfers in den Lysosomen der Leberzellen und weiter bis zur chronischen Hepatitis,  Leberzirrhose, Leberversagen und schließlich zum Tod des Tieres (Twedt et al. 1979). Bei den betroffenen Hunden zeigt sich die Toxikose gewöhnlich im Alter von 2 bis 6 Jahren. Zu den ersten Symptomen gehören am häufigsten Probleme bei Nahrungsaufnahme - Appetitlosigkeit, Erbrechen und damit verbundene Abmagerung.

Klinisch wird CT beim Bedlington Terrier  durch Leberbiopsie und weiter durch quantitative Bestimmung des Kupfergehalts diagnostiziert. Dieser Vorgang ist technisch anspruchsvoll und stellt  für den untersuchten Hund eine große Belastung dar. Eine einfache Alternative dazu ist die genetische Prüfung.

CT ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung (Johnson et al. 1980). Die Ursache der Krankheit beim Bedlington Terrier ist  die Deletion 39,7 kb in Exon 2 des COMMD1 (copper metabolism domain containing 1) Gens (früher wurde die Bezeichnung MURR1 verwenden). Diese umfassende Deletion im Hundechromosom 10 betrifft Intron 1, Exon 2 und Intron 2.

Die Feststellung der ursächlichen Mutation im Gen COMMD1 führte zur Entwicklung einer diagnostischen Prüfung, die den Züchtern ermöglicht die Häufigkeit des Vorkommens der  COMMD1 assoziierte Kupfer-Toxikose in der Zucht der Bedlington Terriern zu vermindern. Die genetische Prüfung ist zuverlässig, aussagend und stellt für den Hund keine Belastung dar. Die molekulargenetische Prüfung basiert auf einer Multiplex-PCR und ermöglicht das Vorliegen einer Deletion und etwaige Übertragung der Krankheit festzustellen.  Die Prüfung kann an einer Blutprobe oder Mundsschleimhautabstrich durchgeführt werden. Den Abstrich der Mundschleimhaut kann jeder Züchter selbst entnehmen - es ist eine vollkommen einfache und nicht-invasive Methode der Entnahme eines biologischen Materials zur Analyse. Das Ergebnis der genetischen Prüfung  ermöglicht den Züchtern nur gesunde Hunde für die Zucht zu nehmen.

Diese Krankheit nur bei  Homozygoten, Hunden mit beiden mutierten Allelen „P/P" und keinem normalen Allel erscheint. Der mutierte Homozygot vererbte ein mutiertes Allel von beiden Elternteilen. Die Träger des mutierten Allels (N/P) sind klinisch gesund, aber übertragen diese Krankheit auf seine Nachkömmlinge. Im Falle, daß zwei heterozygote Tiere („N/P"-Träger) gedeckt werden, 25 % der Nachkommen werden gesund sein (N/N), 50 % der Nachkommen werden Träger sein (N/P)  und 25 % vererben von beiden Eltern mutiertes Allel und werden mit CT betroffen (P/P).

Zitation:

Johnson G.F., Sternlieb I., Twedt D.C., Grushoff P.S. & Scheinberg I.(1980) Inheritance of copper toxicosis in Bedlington terriers. American Journal of Veterinary Research 41, 1865-6.

Su L.C., Owen C.A. Jr, Zollman P.E. & Hardy R.M. (1982) A defect of biliary excretion in copper-laden Bedlington terriers. American. Journal of Physiology 243, 231-6.

Pena M.M., Lee J. & Thiele D.J. (1999) A delicate balance: homeostatic control of copper uptake and distribution. Journal of Nutrition 129, 1251-60.

Forman OP, Boursnell MEG, Dunmore BJ, Stendall N, van de Sluis B, Fretwell N, Jones C, Wijmenga C, Rothuizen J, van Oost BA, Holmes NG, BinnsMM,and Jones P. (2005) Characterization of theCOMMD1(MURR1) mutation causing copper toxicosis in Bedlington terriers. Animal Genetics 36,497-501

Yuzbasiyan-Gurkan V, Brewer GJ, and Glover TW, 1999. The canine copper toxicosis locus is not syntenic with ATP7B or ATX1 and maps to a region showing homology to human 2p21. Mamm Genome 7:753-756.

Wijmenga C and Klomp LW, 2004. Molecular regulation of copper excretion in the liver. Proc Nutr Soc 1:31-39.

Twedt DC, Sternlieb I, and Gilbertson SR, 1979. Clinical, morphologic, and chemical studies on copper toxicosis of Bedlington terriers. J Am Vet Med Assoc 3:269-275.