Prädispositionstest für die Entwicklung von Cystinurie bei englischen Bulldoggen und französischen Bulldoggen

Cystinurie ist eine genetische Störung, die mehrere Tierarten, einschl. Menschen, Katzen und über 60 Hunderassen betrifft.  Die phänotypische und genetische Ausprägung dieser Krankheit ist heterogen und das auch zwischen den einzelnen Hunderassen. Diese Krankheit  kommt am meisten bei Englischen Bulldoggen (die Häufigkeit des Auftretens ist 32 x höher als bei anderen Rassen) und ferner bei Neufundländern und Dackeln vor.

Es handelt sich um metabolische Störung des Transports von Aminosäuren  (Zystin, Ornithin, Lysin und Arginin) in den Nieren.

Bei den von Cystinurie betroffenen Hunden kommt es zur Ansammlung von Cystin, das im Urin unlöslich ist und bildet im Urin Cystinkristallen und infolgedessen Harnsteine (Urolithen), die zur Reizung der Harnwege führen.  Es wurden Disurie -Symptome -  erschwerte oder schmerzhafte Blasenentleerung- beobachtet. Der Harnapparat ist anfällig zu Infektionen und es kann  zur Blockierung der Harnwege kommen. Das durchschnittliche Alter, im welchen sich die klinischen mit Anwesenheit der Cystin-Urolithen zusammenhängenden Symptome zeigen, beträgt 15,6 Monate. Wegen den anatomischen Unterschieden (Rüden haben längere Harnwege als Hündinnen) tritt diese Erkrankung häufiger bei den männlichen Hunden als bei Fähen auf. Die Cystinurie ist eine sehr unangenehme Krankheit und ein chirurgischer Eingriff ist oft  unvermeidlich.

In Zusammenhang mit der Cystinurie beim Bulldogge wurden 3 Mutationen in den SLC7A9- und SLC3A1-Genen, die für den heterodimeren Aminosäuretransporter, der im proximalen  Nierentubulus exprimiert wird, kodieren , entdeckt. Eine Mutation in einem dieser Gene verursacht eine Störung im Transport von Cystin und den dibasischen Aminosäuren Arginin, Lysin und Ornithin aus Nierenlumen in die Zellen des proximalen Nierentubulus, welche zur Ansammlung dieser Stoffe im Urin führt.  Das Cystin ist schwerlöslich in sauren Flüssigkeiten (Urin ist sauer) und deswegen kommt es zur Ausscheidung des Cystins und zur Bildung der Cystin-Steine.

Die konkreten Mutationen, die für diese Probleme bei Englischen und Französischen  Bulldoggen verantwortlich sind,  sind  SLC3A1 c.574A>G (I192V) - Exon 2, SLC3A1 c.2092A>G(S698G) - Exon 10 und SLC7A9 c.649G>A. Der Erbgang der SLC3A1-Mutation ist autosomal rezessive. Das bedeutet, dass sie bei Hunden, die das mutierte Allel von beiden Elternteilen vererben, vorkommt (rezessiver Homozygote). Ein Hund wird als heterozygot bezeichnet, wenn er nur ein mutiertes Allel von einem Elternteil vererbt hat und keine Symptome aufweist und klinisch gesund ist, kann jedoch dieses mutierte Allel an seine Nachkommen weitergeben. Die SLC7A9-Mutation weist einen inkompletten rezessiven Erbgang auf, d.h. das sich auch bei heterozygoten Hunden die Cystinurie entwickeln kann.

Zur Bestimmung der Anwesenheit aller diesen Mutationen wurden genetische Prüfungen entwickeln, die unser Labor anbietet und die den Züchtern helfen können diese Erkrankung aus der Zucht zu eliminieren.

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Possible results of the genetic test:

A) Dogs carrying homozygous mutation in exone 2 and/or in exone 10 of SLC3A1 gene are at risk of cystinuria development, it means dogs with c.574G/G and/or c.2092G/G result. Cystinuria can also develope in dogs, that carry heterozygous mutation in SLC7A9 gene - incompletely recessive disorder, it means dogs with c.649G/A result. We recommend mating only with partners who do not carry any of these mutations (result D).

B) Carriers at risk of cystinuria development are heterozyous in one or more mentioned mutations and always carry c.649G/A, it means dogs with c.574A/G and/or c.2092A/G and always c.649G/A result. We recommend mating only with partners who do not carry any of these mutations (result D).

C) Carriers of cystinuria are heterozyous in one or two tested mutations of SLC3A1 gene, it means dogs with c.574A/G and/or c.2092A/G and c.649G/G result. We recommend mating only with partners who do not carry any of these mutations (result D).

D) Dogs with c.574A/A, c.2092A/A, c.649G/G result are out of risk of cystinuria development (i.e. these mutations dependent cystinuria).

The test does not exclude existence of another, nowadays unknown, mutation which can cause cystinuria.

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Reference:

Harnevik, L., Hoppe, A., Söderkvist, P.: SLC7A9 cDNA cloning and mutational analysis of SLC3A1 and SLC7A9 in canine cystinuria. Mamm Genome 17:769-76, 2006. Pubmed reference: 16845473.

Brons, A.K., Henthorn, P.S., Raj, K., Fitzgerald, C.A., Liu, J., Sewell, A.C., Giger, U.: SLC3A1 and SLC7A9 mutations in autosomal recessive or dominant canine cystinuria: a new classification system. J Vet Intern Med 27:1400-8, 2013. Pubmed reference: 24001348

B. Ruggerone, S. P. Marelli, P. Scarpa, M. Polli: Genetic evaluation of English bulldogs with cystine uroliths; August 13, 2016 | Veterinary Record