Prüfung von Hunden: IGS Beagle

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Imerslund-Gräsbeck Syndrom (IGS) oder intestinale Cobalamin-Resorptionsstörung bei Beagle

Das Vitamin B12 (Cobalamin, Cbl) ist ein Mitglied der wasserlöslichen B-Vitamine. Die höheren Organismen sind nicht fähig das Vitamin B12 selbst zu synthetisieren und sind auf seine Aufnahme durch die Nahrung oder seine Synthese durch symbiotische Mikroorganismen angewiesen. Die Menschen gewinnen Cobalamin ausschließlich aus der tierischen Nahrung. Das Vitamin B12 ist unerlässlich für Zellvermehrung (Übertragung von Methyl-Resten bei der Thymin-Synthese und also auch bei der DNA-Synthese). Das Cobalamin ist besonders wichtig für die Funktion des Nervensystems und gesunde Blutbildung, obwohl ein Mangel an Cobalamin die meisten Organe mit Zellerneuerung betrifft. Das Vitamin B12 beteiligt sich auch auf Metabolismus von Methionin und Homocystein.

Die Resorption von Cobalamin aus der Nahrung uns sein Transport zu den Zielzellen ist ein komplizierter mehrstufiger Prozess und viele diese Stufen zeichnen sich durch erbliche Störungen aus.

Die intestinale Cobalamin-Malabsorption ist eine metabolische Störung, die bei Menschen und Tieren beschrieben wurde. Ist durch Wachstumsretardierung, Neutropenie, niedrige Serumcobalamin-Konzentration (Cbl) und nicht regenerative Anämie gekennzeichnet. Zu den weiteren Zeichen gehören chronische Inappetenz, megaloblastische Änderungen im Knochenmark, methylmalonische Azidurie und Homocysteinämie. Dieser Phänotyp kann durch Mutation von entweder AMN- oder CUBN-Genen verursacht werden. Die CUBN- (cubilin) und AMN- (amnionless) Proteine bilden einen Transmembrane-Proteinkomplex, der als „Cubam" bezeichnet wird. Dieser Rezeptor ist wichtig für die Resorption von Cobalamin aus dem Darmlumen. Eine Störung in einem der zwei Proteine führt zu der intestinale Malabsorption von Cobalamin. Die Cobalamin- Resorptionsstörung wurde bei einigen Hunderassen beschrieben. Bei dem Australischen Schäferhund und dem Riesenschnauzer wurden zwei Mutationen im AMN-Gen festgestellt (He et al 2003,2005).

Owczarek-Lipska et al. (2013) haben eine Mutation im CUBN-Gen als Hauptursache der intestinalen Malabsorption von Cobalamin bei der Border Collie identifiziert, die nachfolgend durch die Studie von Fyfe et al. (2013) bestätigt wurde. Die Mutation c.8392delC im CUBN-Gen verursacht Verschiebung des Leserahmens und Bildung eines vorzeitigen Stopkodons (p.Q2798Rfs * 3). Es wird vorausgesetzt, dass diese Mutation zum kompletten Verlust der Allelfunktion führt (Owczarek-Lipska et al. 2013).

Es wird vorausgesetzt, dass noch weitere Mutationen in den AMN- und CUBN-Genen im Zusammenhang mit diesem Phänotyp auch noch bei anderen Hunderassen entdeckt werden.

Drögemüller et al. (2013) haben die Sequenz der beiden Kandidatengene (AMN und CUBN) bei den betroffenen Hunden der Beagle-Rasse verglichen und die 1 bp Deletion im CUBN Gene als die Hauptursache der intestinalen Absorptionsstörung von Cobalamin bei dieser Rasse identifiziert.  Die Mutation c.786delC im CUBN Gene verursacht die Verschiebung des Leserahmens und Bildung eines vorzeitigen Stop-Codons (p.Asp262Glufs*47). Es wird vorausgesetzt, dass diese Mutation zum kompletten  Verlust der Allelfunktion führt (Drögemüller et al. 2013). Fyte et al. (2014) haben die Mutation c.786delC bei den betroffenen Beagle-Hunden bestätigt und ebenfalls wie Kook et al. (2014) bei einem betroffenen Hund identifiziert.  Die Mutation c.786delC führt zur ernsteren Form der Erkrankung als zu dem IGS bei Border Collies (Fyfe 2014). Beim Beagle mit Cobalamin-Defizit entwickelt sich degenerative Lebererkrankung, die der Krankheit bei Lämmern mit verminderter Kobaltaufnahme, bekannt als Weißleberkrankheit, ähnlich ist (Drögemüller et al. 2013).

Die Hunde werden mit einer Cobalamin-Reserve in Leber geboren. Wenn aber das Cobalamin nicht aus der Nahrung ersetzt werden kann, wird diese Reserve sehr schnell im Laufe des postnatalen Wachstums verbraucht (Fyfe et al., 1991). Die klinischen Symptome der Cobalamin-Malabsorption entwickeln sich innerhalb der 6. bis 12. Lebenswoche und umfassen Wachstumsretardierung und chronische Inappetenz. Die betroffenen Hunde können noch weitere Symptome der Erkrankung wie Neutropenie, nicht regenerative Anämie, Anisozytose und Poikilozytose, megaloblastische Änderungen im Knochenmark, niedrige Seerumcobalamin-Konzentration, methylmalonische Azidurie und Homocysteinämie aufweisen. Die Nierenfunktion bei den betroffenen Tieren ist normal, aber Proteine mit niedrigem Molekulargewicht werden mit dem Urin ausgeschieden (Fyfe et al., 1991).

Bei gesunden Hunden wird das mit der Nahrung gewonnene Cobalamin (Cbl) auf den intrinsischen Faktor, Glykoprotein, der durch die Magenschleimhaut und das Pankreasgangepithel produziert wird, gebunden. Der Intrinsische Faktor (IF) im Komplex mit Cobalamin (Cbl) wird mittels der Enterozyt-Rezeptoren im distalen Jejunum und Ileum absorbiert. Die Symptome der intestinalen Cobalamin Malabsorption werden also durch die Absenz der Rezeptoren für den IF-Cbl-Kpmplex auf dem Bürstensaum der Darmzellen verursacht (Fyfe et al., 1991).

Die intestinale Malabsorption ist eine autosomal rezessive Erkrankung. Das bedeutet, dass sich die Krankheit nur bei den Hunden entwickelt, die den mutierten Gen von beiden Elternteilen vererbt haben; diese Hunde werden als P/P (positiv / positiv) gekennzeichnet. Die Träger dieses mutierten Gens (N/P, d.h. negativ / positiv) sind klinisch gesund, aber tragen die Krankheit auf seine Nachkömmlinge über. Falls zwei heterozygote Hunde (N/P) gepaart werden, wird theoretisch 25 % des Nachwuchs ganz gesund, 50 % werden Träger und 25 % vererben den mutierten Gen von beiden Elternteilen und werden an intestinale Malabsorption leiden (P/P).

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Referenz:

Drögemüller, M., Jagannathan, V., Howard, J., Bruggmann, R., Drögemüller, C., Ruetten, M., Leeb, T., Kook, P.H.: A frameshift mutation in the cubilin gene (CUBN) in Beagles with Imerslund-Grasbeck syndrome (selective cobalamin malabsorption). Anim genet: 2013.Pubmed reference: 24164695. DOI: 10.1111/age.12094.

Fyfe, J.C., Giger, U., Hall, C.A., Jezyk, P.F., Klumpp, S.A., Levine, J.S., Patterson, D.F. :Inherited Selective Intestinal Cobalamin Malabsorption and Cobalamin Deficiency in Dogs Pediatric Research 29:24-31, 1991. Pubmed reference: 1848001.

Fyfe, J.C., Ramanujam, K.S., Ramaswamy, K., Patterson, D.F., Seetharam, B. : Defective Brush-Border Expression of Intrinsic Factor- Cobalamin Receptor in Canine Inherited Intestinal Cobalamin Malabsorption Journal of Biological Chemistry 266:4489-4494, 1991. Pubmed reference: 1999430.

Fyfe, J.C., Madsen, M., Højrup, P., Christensen, E.I., Tanner, S.M., de la Chapelle, A., He Q. & Moestrup, S.K.: The functional cobalamin (vitamin B12)-intrinsic factor receptor is a novel complex of cubilin and amnionless. Blood 103, 1573-9, 2004 Pubmed reference: 14576052.DOI: 10.1182/blood-2003-08-2852.

Fyfe, J.C., Hemker, S.L., Venta, P.J., Fitzgerald, C.A., Outerbridge, C.A., Myers, S.L., Giger, U. : An exon 53 frameshift mutation in CUBN abrogates cubam function and causes Imerslund-Gräsbeck syndrome in dogs. Mol Genet Metab :, 2013. Pubmed reference: 23746554. DOI: 10.1016/j.ymgme.2013.05.006.

Fyfe, J.C., Hemker, S.L., Venta, P.J., Stebbing, B., Giger, U.: Selective Intestinal Cobalamin malabsorption with Proteinuria (Imerslund-Gräsbeck Syndrome) in Juvenile Beagles. J Vet Intern Med: 2014. Pubmed.reference: 24433284. DOI: 10.1111/jvim.12284.

He, Q., Fyfe, JC., Schaffer, AA., Kilkenney, A., Werner, P., Kirkness, EF., Henthorn, PS. : Canine Imerslund-Grasbeck syndrome maps to a region orthologous to HSA14q. Mamm Genome 14:758-64, 2003. Pubmed reference: 14722725. DOI: 10.1007/s00335-003-2280-1.

Kook, P.H., Drögemüller, M., Leeb, T., Howard, J., Ruetten, M.: Degenerative Liver.Disease in Young Beagles with Hereditary Cobalamin Malabsorption Because of a Mutation in the Cubilin Gene. J Vet Intern Med: 2014. Pubmed reference: 24467303. DOI:10.1111/jvim.12295.

Owczarek-Lipska, M., Jagannathan, V., Drögemüller, C., Lutz, S., Glanemann, B., Leeb, T., Kook, P.H. : A Frameshift Mutation in the Cubilin Gene (CUBN) in Border Collies with Imerslund-Gräsbeck Syndrome (Selective Cobalamin Malabsorption). PLoS One 8:e61144, 2013. Pubmed reference: 23613799. DOI: 10.1371/journal.pone.0061144.

Liste der Hunderassen

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