NCL12 bei Australian Cattle Dogs

NCL ist eine Gruppe von heterogenen erblichen neurodegenerativen Erkrankungen, die bei verschiedenen Säugetieren einschl. Hunden und Katzen und Menschen vorkommt.  Bei einigen Tieren wurde die kausale Ursache der zu NCL führenden Mutation noch nicht festgestellt und beschrieben.  Im Zusammenhang mit NCL bei Tieren und Menschen wurden bisher einige Mutationen in verschiedenen CLN-Genen beschrieben, wobei jede Mutation in dem gegebenen Gen eine einzigartige Form der NCL verursacht. NCL tritt bei einigen Hunderassen auf, z.B. Border Collie, American Bulldog, Dackel, Polnischer Niederungshütehund oder Tibet-Terrier. Beim Australischen Treibhund wurden NCL Typ 5, bei welcher sich die klinischen Anzeichen ungefähr im Alter von 1 Jahr des Hundes entwickeln, und NCL Typ 12 mit spätem Ausbruch der Krankheit identifiziert.

Die NCL-Erkrankung wird durch Speicherung von lipid-ähnlichen Abfallprodukten (Ceroid und Lipofuscin) in Nervenzellen charakterisiert. Durch die übermäßige Anhäufung von Lipofuscin und den steigenden Druck werden die Nervenzellen in der Hirnrinde und dem Kleinhirn und in den Retinazellen beschädigt und zerstört.

Die Symptome dieser Erkrankung scheinen sehr variabel auch im Rahmen einer Hunderasse zu sein. Die betroffenen Hunde weisen mindestens vier von den nachfolgenden progressiven neurologischen Symptomen auf: Verlust der Sehfähigkeit, Verhaltensänderungen, zerebelläre Ataxie, Zittern, Störung von kognitiven und motorischen Funktionen, Schlafstörungen und Krämpfe.  Die neurologischen Symptome der NCL sind Desorientierung, Angstzustände und Aggressivität, Anfälle und Probleme mit Nahrungsaufnahme. Üblich ist ein plötzlicher Verlust der Sehfähigkeit.  Der Anfang und Verlauf der Krankheit sind variabel und individuell. Der Grad der Neurodegeneration erhöht sich mit dem Alter, bei allen betroffenen Individuen entwickeln sich psychische Abnormalitäten und Krampfanfälle. Es können auch veränderter Gang und Körperhaltung – Stolpergang, Steifheit der Füße beobachtet werden. Da die NCL unheilbar ist, endet die Erkrankung mit vorzeitigem Tod des betroffenen Hundes.

Die Ursache der NCL12 beim Australischen Treibhund ist eine Missense-Mutation ATP13A2:c.1118C>T. Es handelt sich um eine Mutation im ATP13A2-Gen, das das Transmembrane-Protein, das die Ionen durch biologische Membrane transportiert und für richtige Funktion von Lysosomen sorgt, kodiert. Bei dieser Variante der Erkrankung treten die klinischen Symptome später im Alter von ungefähr sechs Jahren auf.

Der Vererbungsmodus der Mutation ist autosomal rezessiv. Dies bedeutet, dass nur Personen, die das mutierte Gen von beiden Eltern erben, die Krankheit entwickeln. Träger des mutierten Gens sind klinisch gesund, geben die Mutation aber an ihre Nachkommen weiter. Bei einer Paarung zwischen zwei heterozygoten Individuen werden theoretisch 25 % der Nachkommen völlig gesund sein, 50 % der Nachkommen werden Träger und 25 % der Nachkommen werden das mutierte Gen von beiden Elternteilen erben und daher von der Krankheit betroffen sein.

Genetische Untersuchungen sind ein zuverlässiges Kennzeichen dieser Erkrankung und helfen den verantwortlichen Züchtern Geburt von so betroffenen Welpen zu verhindern.

.

Referenz:

Schmutz, I., Jagannathan, V., Bartenschlager, F., Stein, V.M., Gruber, A.D., Leeb, T., Katz, M.L.: ATP13A2 missense variant in Australian Cattle Dogs with late onset neuronal ceroid lipofuscinosis. Mol Genet Metab 127:95-106, 2019. Pubmed reference: 30956123