Prüfung von Hunden: MDR1

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MDR1-Defekt

Das MDR1-Gen (ABCB1) kodiert für P-Glykoprotein, einen Arzneimitteltransporter, der eine wichtige Rolle bei Zersetzung der Arzneimittel spielt. Das P-Glykoprotein ist eine wichtige Komponente der Blut-Hirn Schranke, die dafür sorgt, dass potentiell toxische Arzneistoffe die Blut-Hirn Schranke nicht überwinden und in das zentrale Nervensystem eindringen können. Das P-Glykoprotein fördert ebenfalls das Ausscheiden von Arzneimitteln mit der Galle und dem Urin.

Unzureichende Funktion des P-Glykoproteins kann zu ernsthaften, potentiell fatalen Arzneimittelreaktionen führen, und zwar wegen erhöhter Exposition des zentralen Nervensystems gegenüber dem Arzneimittel (beim Mangel des funktionellen P-Glykoproteins in der Blut-Hirn-Schranke) oder wegen erhöhter systemischer Exposition gegenüber dem Arzneimittel (beim Mangel an P-Glykoprotein, das die Ausscheidung der Arzneimittel über die Galle und Niere vermittelt).

Was ist die Ursache der P-Glykoprotein-Dysfunktion?

Als Ursache der P-Glykoprotein-Dysfunktion wurden sowohl bei Hunden, als auch bei Katzen die Mutationen des MDR1-Gens beschrieben. Bei Hunden ist die Mutation (es handelt sich um 4 Basenpaar-Deletion) als MDR1 oder ABCB1-1Δ Mutation bekannt. Infolge dieser Mutation kommt es zur vorzeitigen Bildung und Einführung eines Stopp-Codons und die Synthese des P-Glykoproteins wird vorzeitig beendet. Hunde, die diese Mutation von beiden Elternteilen (Homozygoten) geerbt haben, haben kein funktionelles Protein, während die Heterozygoten ein teilweise funktionierendes P-Glykoprotein-System haben. Einige Heterozygoten haben unerwünschte Reaktionen auf die Anästhesie. Konkrete Ursachen sind bisher unbekannt. Es wird vorausgesetzt, dass dies nicht nur durch genetische Faktoren (bisher wurden nicht alle Mutationen für MDR1 entdeckt), sonder auch durch den gesamten Gesundheitszustand und die Menge des verabreichten Anästhetikums beeinflusst werden kann.

Bei Border Collie wurden zwei andere Mutationen im ABCB1 Gen, und zwar c.73insAAT und c.-6-180T>G, gefunden. Die Existenz von weiteren Mutationen im ABCB1-Gen bei verschiedenen Rassen kann nicht ausgeschlossen werden. Es können gemischte Heterozygoten auftreten, die zwei unterschiedliche Mutationen des ABCB1-Gens tragen werden, wobei sie jede Mutation von anderem Elternteil vererbt haben. Die gemischten Heterozygoten haben ebenfalls mangelhafte P-Glykoprotein-Funktion.

Bei Katzen wird dies durch 2-Base-Deletion im ABCB11930_1931del TC Gen verursacht. Infolge dieser Mutation entsteht vorzeig ein Stoppcodon, dessen Einführung zu abnorm gekürztem P-Glykoprotein mit ähnlich beschädigter P-Glykoprotein-Funktion, wie es bei Hunden beschrieben wurde, führen kann.

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Ursprüngliche Bezeichnung: c.227_230delATAG MDR1

Gegenwärtige Bezeichnung: c.295_298delAGAT genu ABCB1

Es handelt sich um identische Genvarianten - Referenzen OMIA

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Mangelhafte P-Glykoprotein-Funktion kann bei Hunden und Katzen mit MDR1-Mutationen auftreten, aber sie kann auch durch Interaktion von verschiedenen Arzneimitteln verursacht werden. Einige üblich verwendeten Arzneimittel können die P-Glykoprotein-Funktion inhibieren, sogar bei Tieren mit normaler MDR1-Gen-Struktur. Infolgedessen können Tierärzte auf Hunde und Katzen mit innerer (genetisch vermittelter) P-Glykoprotein-Dysfunktion, soeben wie mit externer oder erworbener P-Glykoprotein-Dysfunktion (Tiere, den ein Arzneimittel, das die P-Glykoprotein-Funktion inhibiert, verabreicht wird) stoßen. Um diese unerwünschten Auswirkungen, die mit P-Glykoprotein zusammenhängen, zu vermeiden, sollten die Tierärzte alle potentiellen Ursachen der P-Glykoprotein-Dysfunktion - sowohl der inneren als auch der erworbenen - erwägen.

Welche Medikamente sollten wir vermeiden oder in niedrigeren Dosen verabreichen?

Bei Tieren mit geänderter P-Glykoprotein-Funktion müssen unbedingt nicht alle Medikamente vermieden werden; viele Medikamente können sicher verwendet werden ohne die Dosierung zu ändern. Es wurde jedoch bei Tieren mit geänderter P-Glykoprotein-Funktion erhöhte Toxizität bei den in der nachfolgenden Tabelle angeführten Arzneimitteln nachgewiesen:

Medikament Kategorie

Konkrete Medikamente

Analgetika/Sedativa

Acepromazine

Butorphanol

Antibakteriell

Erythromycin

ANTIPARASITIKA

Makrocyklische Laktone

Oktadepsipeptide

Doramectin

Eprinomectin

Ivermectin

Milbemycin

Moxidectin

Selamectin

Emodepside

CHEMOTHERAPEUTIKA

Antibiotika/antineoplastische Mittel Vinca Alkaloide

Taxanoide

Actinomycin D

Doxorubicin

Vinblastine

Vincristine

Vinorelbine

Docetaxel

Paclitaxel

GASTROINTESTINALE MEDIKAMENTE

Antidiarrhoikum

Antiemetika

Loperamide

Ondansetron

Bei Hunden ohne Mutation sind die Medikamente Ketoconazol und Spinosad am meisten mit schweren unerwünschten Wirkungen verbunden, und zwar wegen derer Fähigkeit die Funktion des P-Glykoproteins zu inhibieren. Ivermectin-Toxikose wurde bei Hunden ohne MDR1 Mutation, den Ivermectin in Kombination mit Ketoconazol oder Spinosad verabreicht wurde, dokumentiert. Überdies wurde schwere Vinblastin-Toxikose bei Hunden ohne MDR1 Mutation, den gleichzeitig Ketoconazol verabreicht wurde, dokumentiert.

Welche Hunderassen sind betroffen?

Die MDR1 Mutation wurde primär bei Hirtenhunderassen und verwandten Rassen identifiziert. In Wirklichkeit werden alle mit MDR1 Mutation betroffenen Rassen für Nachkommen eines einzigen Hundes, der in Großbritannien vor Beginn der genetischen Isolation der Hunderassen lebte, gehalten.

Können auch Mischlinge betroffen sein?

Gemischte Rassen können auch beeinflusst sein, da die Hunde eine Kopie des mutierten MDR1 Gens von einem Elternteil der gefährdeten Rasse vererben können. Aufgrund von klinischen Erkenntnissen und Beobachtungen wurde festgestellt, dass manche gemischte Hunderassen an unerwünschten Arzneimittelwirkungen leiden, da sie vor dem Gentest auf die Anwesenheit der MDR1 Mutation mit Medikamenten, welche die P-Glykoprotein-Funktion inhibieren, behandelt wurden.

In der Tabelle 2 sind gefährdete Hunderassen und ungefähre Häufigkeit des Auftretens der MDR1 Mutation angeführt.

Rasse

Ungefähre Häufigkeit

Collie

70%

Longhaired Whippet

65%

Australian Shepherd

50%

Miniatur Australian Shepherd

50%

McNab Shepherd

30%

Silken Windhound

30%

English Shepherd

15%

Sheltie

15%

Deutscher Schäferhund

10%

Schäferhund Mischlinge

10%

Mischlinge

5%

Bobtail

5%

Border Collie

<5%

Besorgnisse bezüglich Medikamente

Viele Arzneimittel wurden aufgrund Studien und Versuche mit Nagetieren und Menschen, jedoch nicht mit Hunden und Katzen als kritisch bezeichnet. Und deswegen kann diese Information irreführend sein. Die meisten von beinahe 100 Arzneimitteln, die den in diesen Studien angeführten Kriterien entsprechen würden, verursachen keine Toxizität bei Tieren mit P-Glykoprotein-Dysfunktion. Viele (z.B. Cephalosporin, Penicillin, Tetrazyclin, Antihistaminika, Beta-Adrenozeptor-Antagonisten) haben eine oder mehrere Eigenschaften, die sichere Anwendung bei Tieren mit P-Glykoprotein-Dysfunktion ermöglichen, z.B. große therapeutische Breite, minimale neurologische Toxizität, Ersatzmechanismen für Ausscheidung der Medikamente oder Möglichkeit über eine andere Transporter transportiert zu werden.

Metronidazol ist auf vielen Webseiten ungeeignet als ein Arzneimittel angeführt, welches bei Tieren mit P-Glykoprotein-Dysfunktion nicht angewendet werden sollte. Obwohl Metronidazol eine neurologische Toxizität verursachen kann, wird es nicht über P-Glykoprotein transportiert. Das Risiko der Toxizität erhöht sich mit der Dosierung und Dauer der Behandlung und steht in keiner Beziehung zu der P-Glykoprotein-Funktion.

Ivermectin verabreicht in niedriger Dosis bis 300-600 μg/kg ist für Hunde mit heterozygoter oder homozygoter MDR1 Mutation nicht gefährlich.

Ist Verwendung von Pestiziden eine Problem bei Tieren mit MDR Mutation?

Abamectin (ähnlich wie Ivermectin) ist ein Wirkstoff in vielen Pestiziden, die für Innen- und Außenanwendung bestimmt sind. Diese Produkte können bei Hunden mit MDR1 Mutation eine schwere neurologische Toxizität verursachen. Die Tiere mit MDR1 Mutation sollten den Kontakt mit diesen Zubereitungen vermeiden. Die klinischen Symptome sind ähnlich denen, die bei Ivermectin-Toxikose beobachtet wurden. Bisher ist nichts über die spezifische Toxizität von Abamectin bei Katzen bekannt, aber es werden ähnliche klinische Symptome, welche beim Ivermectin beobachtet wurden, erwartet.

Diesbezüglich ist größte Vorsicht bei Viehexkrementen geboten, da dem Vieh Antiparasitika verabreicht werden, die für Hunde mit P-Glykoprotein-Dysfunktion gefährlich sind. Nach Verschlucken solcher Exkremente könnte bei den Hunden neurotoxische Reaktion auftreten. Es hängt jedoch von der Menge des Stoffes im Exkrement ab.

Pharmakologische Behandlung von Hunden und Katzen mit P-Glykoprotein-Dysfunktion bedeutet entweder niedrigere Dosierung oder Behandlung mit alternativen Medikamenten.

Weitere Informationen finden Sie auf WEB

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Die Zitation:


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Katrina Mealey: MDR1 GENE MUTATIONS & DRUG THERAPY, Washington State University, May 2016

Ergebnisbericht Vorschau

 

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