Wilsonova choroba - porucha metabolismu mědi

Wilsonova choroba je genetická porucha metabolismu mědi, při níž dochází ke kumulaci mědi v orgánech, především v játrech a mozku, a vede ke vzniku žloutenky, cirhózy a mentální retardace. Je způsobena deficitem ceruloplasminu, enzymu transportujícího měď. Důležitou roli v hospodaření s mědí hrají dva geny, jejichž účinek by měl být v rovnováze – ATP7A pro absorpci a ATP7B pro vylučování. V případě mutace v jednom z těchto genů dojde k narušení rovnováhy, které vede k nástupu často smrtelného onemocnění spojeného buď s nedostatkem mědi (Menkesova choroba) nebo s její akumulací v těle (Wilsonova choroba).

Mutace způsobující Wilsonovu chorobu byla identifikována u labradorského retrívra. Jedná se o missense mutaci c.4151G>A v genu ATP7B. Zdá se ale, že tatáž mutace je běžnou variantou a segreguje u mnoha plemen psů, včetně těch, u kterých dosud nebyla hlášena žádná zvýšená prevalence. Např. u bedlingtonského teriéra nebo kavalír King Charles španěla hraje tato varianta roli v toxikóze mědi a přispívá k její akumulaci v játrech, nejedná se však o ojediněle kauzativní mutaci. Souvislost zmíněné mutace se zvýšenými hladinami mědi v játrech a rozvojem hepatitidy byla identifikována i u dobrmanů a černých ruských teriérů.

Mutace je děděna autozomálně recesivním způsobem. To znamená, že se nemoc rozvine pouze u jedinců, kteří zdědí od obou svých rodičů mutovaný gen. Přenašeči mutovaného genu jsou klinicky zdraví, mutaci však přenášejí na své potomky. V případě krytí dvou heterozygotních jedinců bude teoreticky 25 % potomků zcela zdravých, 50 % potomků přenašečů a 25 % potomků zdědí od obou rodičů mutovaný gen a budou tedy postiženi tímto onemocněním.

Modifikátory toxikózy mědí

U labradorských retrívrů byly mimo to odhaleny mutace, které působí jako modifikátory toxikózy mědí. Tyto varianty samy o sobě nezpůsobují žádné onemocnění a u zdravých jedinců nemají žádný klinický význam. U psů s mutací v genu ATP7B ale zmírňují proces ukládání mědi a tím snižují riziko poškození jaterních buněk.

Jedná se zaprvé o missense mutaci c.19C>T v genu RETN, který kóduje bílkovinu resistin, tvořenou hlavně v tukové a jaterní tkáni. Resistin nemá přímou funkci v metabolismu mědi, ale může ovlivnit, jak játra reagují na její přebytek.

Jelikož se jedná o modifikátor, nelze striktně určit, zda je dědičnost mutace autosomálně dominantní nebo recesivní. Ochranný účinek se může projevit už u jedinců, kteří mají variantu v jedné kopii (heterozygoti), ale je pravděpodobné, že u jedinců se dvěma kopiemi (homozygoti) může být tento vliv výraznější.

Druhým modifikátorem je missense mutace v genu ATP7A (c.980C>T), který kóduje alfa podjednotku ATPázy transportující měď. Dědičnost této varianty je X-vázaná, což znamená, že je přenášena na chromosomu X. Zatímco u samců se mutace projeví vždy, samice budou přenašečky a mutace se projeví pouze v případě, že ji zdědí od obou svých rodičů.

Díky genetickému testování mutace ATP7B a modifikátorů RETN a ATP7A je možné včas odhalit riziko nadměrného ukládání mědi v játrech a lépe posoudit, jak závažný může být průběh onemocnění u konkrétního psa. Chovatelům testování pomáhá při plánování ideálního chovného páru a je nástrojem k zamezení neúmyslného množení postižených štěňat.

.

Reference:

Fieten, H., Gill, Y., Martin, A.J., Concilli, M., Dirksen, K., van Steenbeek, F.G., Spee, B., van den Ingh, T.S., Martens, E.C., Festa, P., Chesi, G., van de Sluis, B., Houwen, R.H., Watson, A.L., Aulchenko, Y.S., Hodgkinson, V.L., Zhu, S., Petris, M.J., Polishchuk, R.S., Leegwater, P.A., Rothuizen, J. : The Menkes and Wilson disease genes counteract in copper toxicosis in Labrador retrievers: a new canine model for copper-metabolism disorders. Dis Model Mech 9:25-38, 2016. Pubmed reference: 26747866