Dilatační kardiomyopatie (DCM) u dobrmanů

Dilatační kardiomyopatie (DCM) je u psů druhé nejčastější srdeční onemocnění. U plemene dobrman byly doposud detekovány čtyři genetické varianty spojené s rozvojem DCM. Je však pravděpodobné, že těchto variant existuje více. První dvě varianty (DCM1 a DCM2) byly objeveny u americké populace dobrmanů, další dvě varianty (DCM3 a DCM4) u evropské populace dobrmanů. Onemocnění provází příznaky jako: srdeční arytmie, dysfunkce myokardu či následné městnavé srdeční selhání. U dobrmanů se onemocnění projevuje v dospělosti. Průběh onemocnění, věk při projevu prvních příznaků či míra progrese se liší nejen mezi jedinci samotnými, ale i v závislosti na pohlaví. U psů se například první příznaky DCM objevují v nižším věku než u fen. Odhaduje se, že prevalence dilatační kardiomyopatie u dobrmanů je 58,2% (Wess et al. 2010). Mezi plemeny postiženými dilatační kardiomyopatií tudíž v rámci statistiky zabírají smutné první místo.

První genetická varianta DCM1 je způsobena delecí 16 bp, která byla detekovaná v genu PDK4. Gen PDK4 je zodpovědný za regulaci energetického metabolismu fosforylací pyruvátu dehydrogenázy v mitochondriích. Tato rozsáhlá delece zapříčiňuje snížení schopnosti fosforylace, která je zásadní pro fungování mitochondriálního energetického metabolismu. U psů s defektem v genu PDK4 dochází uvnitř mitochondrií k velmi závažným až patologickým změnám. Nedostatečné fungování energetického metabolismu v mitochondriích je spjato s rozvojem kardiomyopatie. Genetická varianta DCM1 je děděna autozomálně dominantně s neúplnou penetrancí.

Druhou nalezenou genetickou variantou DCM2 je mutace g.22321955C>T v genu TTN. Mutace vede ke změně aminokyseliny glycinu na arginin. Gen TTN kóduje protein titin, který je esenciální komponentou sarkomer. Posttranslační modifikace titinu mohou vést k zásadním změnám ve funkci kardiomyocytů. Gen TTN je zapojen do správného fungování srdečních stahů. Genetická varianta DCM2 je děděna autozomálně dominantně s neúplnou penetrancí.

V roce 2023 Niskanen et al. objevili u evropské populace dobrmanů další dvě genetické varianty – DCM3 a DCM4. Obě byly detekovány na chromozomu 5: chr5:53,109,178 (DCM3) a chr5:60,531,090 (DCM4). Psi jsou postiženi zejména systolickou dysfunkcí a dilatací levé srdeční komory. Genetická varianta DCM3 je děděna autozomálně dominantně s neúplnou penetrancí, varianta DCM4 je děděna autozomálně recesivně s neúplnou penetrancí.

Kombinace jednotlivých genotypů genetických variant DCM3 a DCM4, které jsou nejběžnější u evropské populace dobrmanů, jsou znázorněny v tabulce, ve které lze přehledně vidět jednotlivé rizikové kategorie.

.

.

Riziko < 50% - genotypy N/N (DCM3) a N/N (DCM4); N/N (DCM3) a N/DCM4

Riziko 50 – 75 % - genotypy N/DCM3 a N/N (DCM4); N/DCM3 a  N/DCM4

Riziko < 75 % - genotypy DCM3/DCM3 a N/N (DCM4); N/N (DCM3) a DCM4/DCM4; DCM3/DCM3 a N/DCM4; N/DCM3 a DCM4/DCM4;

Nejvyšší riziko nese genotyp DCM3/DCM3 a DCM4/DCM4.

.

Dědičnost dilatační kardiomyopatie DCM1, DCM2, DCM3 a DCM4 u Dobermanů je charakteristická neúplnou penetrancí. U jedinců, kteří jsou testováni jako geneticky postižení, se mohou objevit závažné symptomy, ale není to pravidlem. Někteří jedinci jsou postižení mírně, jiní naopak vůbec. Genetický test napomůže odhalení jedinců, u kterých existuje riziko projevu onemocnění. Nepomůže nám však odhalit v jaké míře a jestli vůbec nějaké symptomy daného jedince během života postihnou.

Výsledné genotypy při zahrnutí všech doposud známých genetických variant:

• N/N; N/DCM4 – jedinec nenese žádnou z doposud známých genetických variant nebo nese jednu kopii genetické varianty DCM4, je zdravý
• N/DCM1; N/DCM2; N/DCM3 – jedinec nese jednu kopii rizikové genetické varianty, riziko rozvoje dilatační kardiomyopatie
• DCM1/DCM1; DCM2/DCM2; DCM3/DCM3; DCM4/DCM4 – jedinec nese dvě kopie rizikové genetické varianty, riziko rozvoje dilatační kardiomyopatie

V případě, že jedinec nese kombinaci více rizikových genotypů, pravděpodobnost projevu onemocnění DCM se zvyšuje.

.

Reference:

Meurs, K.M., Fox, P.R., Norgard, M.M., Spier, A.W., Lamb, A., Koplitz, S.L., & Baunwart, R.D. (2007). A prospective genetic evaluation of familial dilated cardiomyopathy in the Doberman pinscher. Journal of Veterinary Internal Medicine, 21(5), 1016-1020. doi: 10.1111/j.1939-1676.2007.tb03058.x

Owczarek-Lipska, M., Mausberg, T., Stephenson, H., Dukes-McEwan, J., Wess, G., & Leeb, T. (2013). A 16-bp deletion in the canine PDK4 gene is not associated with dilated cardiomyopathy in a European cohort of Doberman Pinschers. Animal Genetics, 44(2), 239-239. doi: 10.1111/j.1365-2052.2012.02396.x

Meurs, K.M., Lahmers, S., Keene, B.W., White, S.N., Oyama, M.A., Mauceli, E., & Linblad-Toh, K. (2012). A splice site mutation in a gene encoding for PDK4, a mitochondrial protein, is associated with the development of dilated cardiomyopathy in the Doberman pinscher. Human Genetics, 131(8), 1319-1325. doi: 10.1007/s00439-012-1158-2

Tharp CA, Haywood ME, Sbaizero O, Taylor MRG, Mestroni L. The Giant Protein Titin's Role in Cardiomyopathy: Genetic, Transcriptional, and Post-translational Modifications of TTN and Their Contribution to Cardiac Disease. Front Physiol. 2019 Nov 28;10:1436. doi: 10.3389/fphys.2019.01436. PMID: 31849696; PMCID: PMC6892752.

Niskanen, Julia E., et al. "Identification of novel genetic risk factors of dilated cardiomyopathy: from canine to human." Genome medicine 15.1 (2023): 73.

Wess, G., et al. "Prevalence of dilated cardiomyopathy in Doberman Pinschers in various age groups." Journal of Veterinary Internal Medicine 24.3 (2010): 533-538.

Simpson S, Edwards J, Emes RD, Cobb MA, Mongan NP, Rutland CS. A predictive model for canine dilated cardiomyopathy-a meta-analysis of Doberman Pinscher data. PeerJ. 2015 Mar 26;3:e842. doi: 10.7717/peerj.842. PMID: 25834770; PMCID: PMC4380154.