Cord1-PRA, degenerativní onemocnění sítnice

Cord-PRA je jednou z forem progresivní retinální atrofie (PRA). CORD (cone-rod dystrophy) je degenerativní onemocnění sítnice vyskytující se u lidí i u psů.

Standardní drsnosrstý jezevčík, miniaturní dlouhosrstý jezevčík, anglický špringeršpaněl a pit bull teriér jsou jediná známá plemena s výskytem onemocnění CORD (Kijas et al. 2004; Mellersh et al. 2006; Ropstad et al. 2007a).

• U miniaturních dlouhosrstých jezevčíků a anglických špringer španělů byla nalezena kauzální mutace způsobující cord1-PRA v genu RPGRIP1 (Mellersh et al. 2006). Mutace se zdá významná i pro plemeno Curly Coated retrieverů.
• Genetická podstata CORD u pit bull teriérů zatím není objasněná (Kijas et al. 2004).
• Klinický projev cord2-PRA u drsnosrstých jezevčíků popsal Ropstad et al. 2007a,b. V roce 2008 objevil tým norských vědců genovou mutaci způsobující u drsnosrstých jezevčíků cord2-PRA, retinální dystrofii s časným nástupem (Wiik et. Al. 2008).

Onemocnění cord1-PRA způsobuje inzerce 44 bází (g. 8228_8229 insA29GGAAGCAACAGGATG) v exonu 2 genu RPGRIP1 (retinitis pigmentosa GTPase regulator-interacting protein 1). Tato mutace byla identifikována u miniaturních dlouhosrstých jezevčíků a stejná mutace byla nalezena i u anglických špringer španělů. U lidí mutace v genu RPGRIP způsobí onemocnění X-vázanou retinitis pigmenosa-3 (RP3) a těžkou progresivní a degenerativní retinální dystrofii, která může vést až ke slepotě.

V roce 2012 byla publikována studie Miyadera et. al, která částečně zpochybnila mutaci g. 8228_8229 insA29GGAAGCAACAGGATG jako kauzální pro vznik onemocnění cord1. V rámci studie byli nalezeni psi s mutací v obou alelách (mutovaní homozygoté), u kterých zcela chyběly klinické příznaky onemocnění. Zdá se, že mechanismus onemocnění cord1 je složitější, než se původně zdálo. Další výzkum pokračuje na úrovni zkoumání mechanismu transkripce genu RPGRIP1, není vyloučena ani možnost dalších mutací.

První klinické příznaky cord1-PRA popisované u miniaturních dlouhosrstých jezevčíků jsou patrné při ERG vyšetření kolem 6 měsíců věku psa. Nejprve je zaznamenána degenerace čípků následně tyčinek. Kolem 40 týdnu věku nebyla už pomocí ERG u zvířete postiženého CORD1 zaznamenána žádná funkce fotoreceptorů (Turney et al. 2007).

U všech postižených zvířat plemena miniaturní dlouhosrstý jezevčík s klinickými projevy CORD1 byla nalezena výše popsaná mutace. Tato mutace byla označena jako kauzální pro fenotyp CORD1. Melleresh et. al. 2006 uvádí různý průměrný věk při stanovení diagnózy v případě dvou testovaných nepříbuzných skupin postižených zvířat; v případě první skupiny 6 měsíců, u druhé 4,82 roku. U jednoho jedince s genotypem mutovaného homozygota nebyly zaznamenány žádné klinické příznaky ve věku 10,34 let (Mellersh et. al 2006). Různý věk při vzniku prvních klinických příznaků onemocnění CORD1 nevylučuje případnou existenci modifikujícího genu popř. modifikujících genů. Tyto geny by mohly ovlivnit penetranci a expresivitu onemocnění CORD1 (respektive mutace RPGRIP1). Tato hypotéza není v současné době jednoznačně potvrzena.

Cord1-PRA je považováno za autosomálně recesivně dědičné onemocnění. Jedinci s výsledkem N/N (negativní / negativní) nenesou mutaci. Jedinci s výsledkem N/P (negativní / positivní) jsou přenašeči mutace. U jedinců s dvěma mutovanými alelami (P/P, positivní /positivní) nemusí propuknout onemocnění Cord1. Přesný mechanismus vzniku onemocnění Cord1 není znám; není možné vyloučit vliv dalších mutací či modifikací na úrovně transkripce.

Citace:

Mellersh CS, Boursnell ME, Pettitt L, Ryder EJ, Holmes NG, Grafham D, Forman OP, Sampson J, Barnett KC, Blanton S, Binns MM, Vaudin M. Canine RPGRIP1 mutation establishes cone-rod dystrophy in miniature longhaired dachshunds as a homologue of human Leber congenital amaurosis. Genomics. 2006;88:293-301.

J.W. Kijas, et al., Cloning of the canine ABCA4 gene and evaluation in canine cone-rod dystrophies and progressive retinal atrophies, Mol. Vision 10 (2004) 223-232.

Wiik AC, Wade C, Biagi T, Ropstad EO, Bjerkas E, Lindblad-Toh K, Lingaas F. A deletion in nephronophthisis 4 (NPHP4) is associated with recessive cone-rod dystrophy in standard wire-haired dachshund. Genome Res. 2008;18:1415-21.
C. Turney, et al. (2007) Pathological and electrophysiological features of a canine cone-rod dystrophy in the miniature longhaired dachshund. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2007;48:4240-4249.

Ropstad, E.O., Bjerkas, E., and Narfstrom, K. 2007a. Electroretinographic findings in the Standard Wire Haired Dachshund with inherited early onset cone-rod dystrophy. Doc. Ophthalmol. 114: 27-36.

Ropstad, E.O., Bjerkas, E., and Narfstrom, K. 2007b. Clinical findings in early onset cone-rod dystrophy in the Standard Wire-haired Dachshund. Vet. Ophthalmol. 10: 69-75.

Keiko Miyadera, Ian Brierley, Jesu´s Aguirre-Hernández, Cathryn S. Mellersh, David R. Sargan: Multiple Mechanisms Contribute to Leakiness of a
Frameshift Mutation in Canine Cone-Rod Dystrophy; PLOS ONE, December 2012, Volume 7, Issue 12, e51598