Vyšetření cord2-PRA pro standardní drsnosrsté jezevčíky

Mutace způsobující postižení zraku cord2-PRA (někdy označováno jako crd2-PRA) u standardních drsnosrstých jezevčíků byla zveřejněna v červenci 2008.

Cord-PRA je jednou z forem progresivní retinální atrofie (PRA). CORD (cone-rod dystrophy) je degenerativní onemocnění sítnice vyskytující se u lidí i u psů.

Standardní drsnosrstý jezevčík, miniaturní dlouhosrstý jezevčík, anglický špringeršpaněl a pit bull teriér jsou jediná známá plemena s výskytem onemocnění CORD (Kijas et al. 2004; Mellersh et al. 2006; Ropstad et al. 2007a).

• U miniaturních dlouhosrstých jezevčíků a anglických špringeršpanělů byla nalezena kauzální mutace způsobující cord1-PRA v genu RPGRIP1 (Mellersh et al. 2006).
• Genetická podstata CORD u pit bull teriérů zatím není objasněná (Kijas et al. 2004).
• Klinický projev cord2-PRA u standardních a trpasličích drsnosrstých jezevčíků (onemocnění sítnice bez postižení ledvin - detaily dále v textu) popsal Ropstad et al. 2007a,b. V roce 2008 objevil tým norských vědců genovou mutaci způsobující u drsnosrstých jezevčíků cord2-PRA, retinální distrofii s časným nástupem (Wiik et. Al. 2008).

Kauzální mutace byla identifikována jako delece o velikosti 180 bp v oblasti exon/intron 5 v genu NPHP4 (nephronophthisis 4, také známý jako nephroretinin). Frekvence mutovaného genu v populaci standardních drsnosrstých jezevčíků je asi 9,5 %. Protein vzniklý přepisem mutovaného genu je zkrácený oproti normálnímu proteinu nephroretininu. Mutovaný protein má stále zachovanou vazebnou doménu interagující s proteinem nefrocystinem-1 v ledvinách, ovšem postrádá doménu interagující s RPGRIP1 (retinitis pigmentosa GTPase regulator interacting protein) v sítnici. Z těchto důvodů dochází u drsnosrstých jezevčíků vlivem delece v genu NPHP4 pouze k poruše funkce sítnice, nikoliv také ledvin. Naopak u lidí dochází díky deleci v genu NPHP4 k poruše jak sítnice tak ledvin.

První klinické příznaky cord2-PRA u drsnosrstých jezevčíků se objevují mezi 10 měsíci a 3 roky. K úplné atrofii sítnice dochází kolem 6. roku (Ropstad et al. 2007a), kdy se CORD2 projevuje jako denní slepota. Při klinickém vyšetření zraku (ERG) v 5 týdnech je již u postižených jedinců znatelné poškození čípků.

Cord2-PRA je autosomálně recesivně dědičné onemocnění. To znamená, že se nemoc rozvine pouze u jedinců, kteří zdědí od obou svých rodičů mutovaný gen; tito jedinci se označují P/P (positivní / positivní). Přenašeči mutovaného genu (N/P, tzn. negativní / positivní) jsou klinicky zdraví, ale přenášejí nemoc na své potomky. V případě krytí dvou heterozygotních jedinců (N/P) bude teoreticky 25 % potomků zcela zdravých, 50 % potomků přenašečů a 25 % zdědí od obou rodičů mutovaný gen a budou postiženi cord2-PRA (P/P).

Pozn. Gen NPHP získal svůj název odvozením od nephronophthisis (nefronoftízy, NPHP). Nefronoftíza je označení pro skupinu autosomálně recesivních cystických onemocnění ledvin. Nefronoftíza představují nejčastější genetickou příčinu selhání ledvin u dětí a mladých lidí. Jediným řešení bývá často transplantace ledvin.

Citace:

Wiik, A.C., Ropstad, E.O., Bjerkas, E., and Lingaas, F. 2008. A study of candidate genes for day blindness in the standard wire haired dachshund. BMC. Vet. Res. 4: 23. doi:10.1186/1746-6148-4-23

Kijas, J.W., Zangerl, B., Miller, B., Nelson, J., Kirkness, E.F., Aguirre, G.D., and Acland, G.M. 2004. Cloning of the canine ABCA4 gene and evaluation in canine cone-rod dystrophies and progressive retinal atrophies. Mol. Vis. 10: 223-232

Mellersh, C.S., Boursnell, M.E., Pettitt, L., Ryder, E.J., Holmes, N.G., Grafham, D., Forman, O.P., Sampson, J., Barnett, K.C., Blanton, S., et al. 2006. Canine RPGRIP1 mutation establishes cone-rod dystrophy in miniature longhaired dachshunds as a homologue of human Leber congenital amaurosis. Genomics 88: 293-301

Ropstad, E.O., Bjerkas, E., and Narfstrom, K. 2007a. Electroretinographic findings in the Standard Wire Haired Dachshund with inherited early onset cone-rod dystrophy. Doc. Ophthalmol. 114: 27-36.

Ropstad, E.O., Bjerkas, E., and Narfstrom, K. 2007b. Clinical findings in early onset cone-rod dystrophy in the Standard Wire-haired Dachshund. Vet. Ophthalmol. 10: 69-75

Palánová, A., Schröffelová, D., Přibáňová, M., Dvořáková, V., Stratil, A.:  Analysis of a deletion in the nephronophthisis 4 gene in different dog breeds. Vet Ophthalmol 17:76-8, 2014.