Dwarfismus u psů

Hypofyzární dwarfismus, nebo také nanismus, je metabolická porucha postihující Německé ovčáky, Saarloosovy vlčáky, Československé vlčáky a Tibetské teriéry. Onemocnění je charakterizováno degenerací hypofýzy a následným nedostatkem hypofyzárních hormonů. Konkrétně se jedná o snížené hladiny růstového hormonu, tyreotropinu, prolaktinu a gonadotropinů, naproti tomu sekrece adrenokortikotropního hormonu je zachována.

.

Genetická podstata dwarfismu

Příčinou dwarfismu je mutace genu LHX3 na chromozomu CFA9 kódujícího transkripční faktor, který brání efektivnímu rozšíření kmenových buněk hypofýzy po diferenciaci kortikotropních buněk. Sekvenování genu LHX3 odhalilo deleci c.622-37-31del jedné ze šesti 7bp repetice v intronu 5 genu LHX3, což způsobuje zmenšení velikosti intronu na 68 bp. U jednoho německého ovčáka byla prokázána heterozygozygotní inzerce trinukleotidové sekvence ACA v exonu 5. K inzerci došlo v místě ze dvou ACA trojic, které jsou normálně přítomny v exonu 5 (NM_001197187, c.545_547dupACA). Výsledkem pro otevřený čtecí rámec bylo vložení AAC kodonu za asparagin v pozici 182 proteinu izoformy LHX3b (p.N182dup), který se nachází v prvním α-helixu homeodomény v LHX3 (Voorbij et al. 2011).

Genomia detekuje obě výše popsané genové změny vedoucí ke vzniku dwarfismu.

.

Způsob dědičnosti

Dwarfismus je autosomálně recesivně dědičná choroba. Nemoc se tedy projeví u jedinců, kteří získají mutovaný gen od obou svých rodičů. Tito jedinci jsou označování P/P (positivní / positivní). Provedení molekulárně genetického testu může sloužit k potvrzení diagnózy. Přenašeči mutovaného genu, označovaní N/P (negativní/ pozitivní, heterozygoté), mají mutovaný gen pouze od jednoho z rodičů a jsou bez klinických příznaků. Přenášejí ovšem nemoc na své potomky. Při krytí dvou heterozygotů (N/P) tedy bude teoreticky 25% potomků zdravých, 50% potomků budou přenašeči a 25% zdědí oba mutované geny od svých rodičů a budou tedy postižení chorobou dwarfismus.

.

Klinický projev dwarfismu

Postižená zvířata mohou mít během prvních týdnů svého života normální velikost. Poté rostou pomaleji než jejich sourozenci z vrhu, což je patrné i na rozdílných váhových přírůstcích. V období mezi 3. a 4. měsícem věku jsou rozdíly již evidentní. Postižení psi jsou nejmenší štěňata z vrhu s očividně zpomaleným růstem a nikdy nedosáhnou plných rozměrů v dospělosti. Dalším výrazným projevem bývá stále přítomná štěněčí srst s projevy alopecie nejčastěji na trupu a krku. Postižená zvířata více ztrácí srst, čímž se jejich kůže stává podrážděná a hyperpigmentovaná, proto jejich pokožka mívá tmavší barvu. Kromě toho, v důsledku snížené imunity kůže, jsou výrazně více náchylná k bakteriálním kožním infekcím.

Nedostatečnost hypofýzy je vážná porucha s dopadem na další orgány. Například, nedostatek růstového hormonu vede k nedostatečnému vývoji ledvin, což způsobuje chronické selhání ledvin. Nedostatek TSH mívá za následek snížení funkce štítné žlázy, což způsobuje, že jsou zvířata zpomalená až apatická. U psů samců může nedostatečnost gonadotropinů mít za následek kryptorchismus. Feny mají hárání bez ovulace.

.

Léčba

Léčba spočívá spíše v kompenzaci přidružených zdravotních komplikací.

Nejlogičtější varianta by byla léčba psím růstovým hormonem. Bohužel, to není možné, protože psí růstový hormon není k dispozici pro terapeutické použití. Z toho důvodu by se nabízelo použití lidského růstového hormonu. V minulosti jsou evidovány pokusy v léčbě hypofýzy psů lidským růstovým hormonem. Nejen, že je to velmi drahá terapie, ale tvorba protilátek proti lidskému růstovému hormonu rovněž brání jeho využití. Jako vhodnější alternativa se jeví použití prasečího růstového hormonu. Podávání prasečího růstového hormonu nebude mít za následek tvorbu protilátek, protože aminokyselinová sekvence prasečího růstového hormonu je totožná s psím. Má to však úskalí. Tato léčba může vést díky vyšší hladině růstového hormonu k rozvoji diabetes mellitus. Proto se doporučuje v průběhu léčby sledovat plazmatickou koncentraci růstového hormonu a glukózy.

Alternativně je možná dlouhodobá léčba s medroxyprogesteron acetátem nebo proligestonem. Progestiny jsou schopné indukovat expresi genu růstového hormonu v mléčné žláze psů. I tato léčba však přináší další komplikace v podobě opakujících se období svědivých pyodermií a cystické hyperplazie endometria u fen.

Doporučená terapie k léčbě sekundární hypotyreózy je podávání syntetického levothyroxinu. Protože jeho absorpce a metabolismus jsou variabilní, dávka levothyroxinu musí být upravena v zájmu dosažení uspokojivé klinické odpovědi. Z tohoto důvodu by pacienti měli být pečlivě sledováni.

.

Prognóza

Bez správné léčby je dlouhodobá prognóza špatná. Ve věku 3-5 let se zvíře obvykle stává vylysalé, hubené a apatické. Naštěstí se prognóza výrazně zlepšuje, pokud jsou štěňata postižená dwarfismem správně a včas zaléčena levothyroxinem a buď prasečím růstovým hormonem nebo progestiny.

.

Reference:

Thaiwong, T., Corner, S., Forge, S., Kiupel, M.: Dwarfism in Tibetan Terrier dogs with an LHX3 mutation. J Vet Diagn Invest 33:740-3, 2021. Pubmed reference: 33890524

Annemarie M.W.Y. Voorbij; Hans S. Kooistra, DVM, PhD, Dipl ECVIM-CA ; Pituitary Dwarfism in German Shepherd Dogs ; JVCS, Vol. 2, No. 1, January 2009

Annemarie Voorbij and Hans Kooistra et al. ; Pituitary dwarfism in German shepherd dogs and Saarloos wolfhounds ;  Department of Clinical Sciences of Companion Animals, Faculty of Veterinary Medicine, Utrecht University

Kate L. Tsai, Rooksana E. Noorai et al. ; Genome-wide association studies for multiple diseases of the German Shepherd Dog ; Mamm Genome (2012) 23:203-211 ; DOI 10.1007/s00335-011-9376-9

Annemarie M. W. Y. Voorbij et al; A Contracted DNA Repeat in LHX3 Intron 5 Is Associated with Aberrant Splicing and Pituitary Dwarfism in German Shepherd Dogs ; PLoS ONE 6(11): e27940. doi:10.1371/journal.pone.0027940