Primäre Linsenluxation (PLL - primary lens luxation)

Primäre Linsenluxation (LL-Luxatio Lentis) ist ein Augenfehler, der mit Dislokation der Linse, die bis zur Erblindung führt, verbunden ist.  Die PLL (OMIA 000588-9615 : Lens luxation in Canis lupus familiaris) wurde bei Hunden schon vor mehr als 75 Jahren beschrieben (Gray et al. 1932).

Die Linse wird im Auge von einem Aufhängeapparat, der aus vielen Fasern besteht, in ihrer Position gehalten. Werden die Faser beschädigt, die Linse fällt aus der Fossa hyaloidea (flaches Grübchen in der Vorderseite des Glaskörpers) in die vordere oder hintere Augenkammer, bzw. in den Glaskörperraum. Zu der Linsenluxation kann es auch infolge einer Verletzung kommen. Die erbliche Form wird durch defekte Fixierung der Linsenfaser verursacht - eine Lockerung der Faser verursacht Loslösung der Linse, was einen Glaukom (grünen Star) und Erblindung zur Folge hat.

Die Primäre Linsenluxation betrifft viele Hunderassen, insbesondere Terriers, Pudel,   Schnauzer und andere, dennoch eine Mutation in Verbindung mit der erblichen Form der Linsenluxation wurde bisher nur bei folgenden Rassen gefunden:

Jack Russel Terriere, Miniature bull Terrier, Lancashire Heelers, Tibetan Terrier, Parson Russel Terriere, Patterdale Terrier, Rat Terrier, Sealyham Terrier, Toy Fox Terrier, Volpino Italiano, Welsh Terrier, Chinese Crested, Australian cattle dog, Fox terrier, Yorkshire, Jagdterrier

In Zusammenhang mit der genetisch bedingten Form der primären Linsenluxation (PLL)  wurde eine Donor-Spleißmutation im ADAMTS17-Gen identifiziert, die als kausal nachgewiesen wurde  (Farias et al. 2010). Das ADAMTS17-Gen befindet sich  am Hundechromosom 3 (CFA3). Durch Gensequenzierung wurde eine Mutation, die eine Spleißstelle am 5´-Ende des Intron 10 bildet (Farias et al. 2010) festgestellt. Das ADAMST 17-Gen (ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif, 17) ist ein von 19 bisher bekannten Säugetiergenen der ADAMTS-Genfamilie (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs), das die Metalloproteasen kodiert (Cal et al. 2002, Porter et al. 2005).  Die Produkte dieser Genfamilie werden für normales Wachsen und Entwicklung der Organe wie Nebennieren, Nieren, Gebärmutter und Herz benötigt. Sie nehmen ebenfalls an der Pathogenese der schweren Erkrankungen bei Menschen inkl. metastasierenden Karzinomen und Arthritis teil. Mutationen oder allelische Varianten von verschiedenen ADAMTS-Genen sind mit verschiedenen Gruppen von Krankheiten und Fenotypen, z.B. Ehlers-Danlos-Syndrom Typ VIIC, WMS (Weill-Marchesani-Syndrom), Osteoarthritis, Osteoporose, trombotische trombocytopenische Purpura und abnormale Pigmentverteilung verbunden.

Eine umfassende Studie (Faries et al. 2010) hat den Zusammenhang der Mutation im ADAMTS17-Gen mit den klinischen Änderungen im Falle einer erblich veranlagten PLL bei drei verschiedenen Hunderassen: Miniatur Bullterrier, Jack Russel Terrier und Lancashire  Heelers nachgewiesen. Im Rahmen der Studie wurde bei 829 Hunden der Genotyp für die Donor-Spleißmutation am ADAMTS17 Gen (Farias et al. 2010) festgestellt, davon waren   196 Hunde mit diagnostizierter PLL und  633 Hunden mit normalem klinischen Befund.

In der Studie wurden insgesamt 196 Hunde mit PLL und aus dieser Gruppe waren:

• 161 Hunde homozygot für die Mutation (Genotyp A/A)
• 23 Hunde Anlageträger (Genotyp A/G)
• 12 Hunde ohne Mutation (Genotyp G/G).

Daraus ist zu ersehen, dass unter den 35 klinisch positiven Hunden kein mutierter Genotyp A/A war (es handelte sich um Anlageträger oder Hunde ohne Mutation); da aber die Krankheit auch bei über 10 Jahren alten Hunden ausbrechen kann, ist vorauszusetzen, das sich die PPL  bei diesen 35 Hunden noch entwickelt.

Unter den 633 klinisch normalen Hunden waren 15 Hunde mit mutiertem Genotyp A/A, wobei alle, bis auf einen, jünger als 6 Jahre waren.

Der Genotyp ohne Anwesenheit einer Mutation G/G wurde bei 409 Hunden festgestellt, davon waren 12 klinisch positiv auf  PLL (d..h. 3 %). Diese Hunde konnten eine alternative Form der PLL haben (eine Form mit unterschiedlicher Distribution im Rahmen der Rassen, mit unterschiedlicher Zonula-Histopathologie; eine  durch andere Genmutation verursache in der Studie Faries et. al 2010 beschriebene Form). Die Anzahl der Hunde mit der alternativen Form wird wahrscheinlich tief unter 3 % liegen, da für die Untersuchungszwecke möglichst viele klinisch positive Hunde in die Studie einbezogen wurden.

Im Rahmen der Studie war die Häufigkeit der Genotypen bei PLL-betroffenen Hunden bei den Rassen Jack Russel Terrier  (2,5% Gnotyp A/G und 2,1% Genotyp G/G) und Langshire Heelers  (9,8% Genotyp A/G und 8,0%  Genotyp G/G) nahezu gleich. Bei PLL-betroffenen Miniatur Bullterriers war die prozentuelle Vertretung des heterozygoten Genotyps A/G (14%) fünfmal größer als die Vertretung des normalen homozygoten Genotyps G/G (2,7%) (Farias et al. 2010). Diese Vertretung weist darauf hin, dass das Risiko der PLL- Erkrankung auch bei den Trägern der Mutation A/G erhöht sein kann. Es hängt von der konkreten Rasse oder vom genetischen Hintergrund der einzelnen Hunden ab (Farias et al. 2010).

Gegenwärtig gibt es keine Angaben bezüglich der Häufigkeit der Genotypen und der einzelnen Allelen bei allen PLL-betroffenen Rassen.

Eine genetische Untersuchung entdeckt nur die Anwesenheit oder Absenz der Donor-Spleißmutation im  ADAMTS17-Gen, die zurzeit als Ursache der PLL betrachtet wird. Die durchgeführte Untersuchung schließt die Möglichkeit einer anderen PLL-Form nicht aus und kann  ebenfalls den Ausbruch der Krankheit bei potentiellen Trägern der Mutation nicht voraussagen.

Der generelle PLL-Erbgang ist autosomal rezessiv und deswegen erkranken die meisten Träger der ADAMTS17-Mutation im Laufe des ganzen Lebens nicht. Mit Bezug auf die festgestellten Angaben in der Studie, erkrankt ein kleines Prozent der PLL-Träger, die Krankheit entwickelt sich bei 2 bis 20 % der Träger der Mutation (die Voraussetzung nähert sich der unteren Grenze dieses Bereichs). Da die Ursache der Krankheitsentwicklung nicht entdeckt werden kann, es wird empfohlen die Anlageträger im Laufe des Lebens zu überwachen und regelmäßig ophtalmologisch untersuchen zu lassen (ca. jede 6 bis 12 Monate ab 2 Jahren des Alters). Die Inzidenz der Träger im Rahmen einer Rasse kann hoch sein, es wird empfohlen in der Zucht die Hunde mit Genotyp N/P (Träger der Mutation) nur mit einem Hund mit Genotyp N/N (ohne Mutationsanwesenheit) zu lassen.

Bei Hunden, bei denen 2 Kopien des mutierten Gens (P/P) festgestellt wurden, kann die Entwicklung der PLL-Krankheit  im Laufe des Lebens erwartet werden. Es wird Überwachung durch einen Ophtalmologen empfohlen, damit die klinischen Symptome möglichst bald entdeckt werden können.

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Zitation:

Farias FH, Johnson GS, Taylor JF, Giuliano E, Katz ML, Sanders DN, Schnabel RD, McKay SD, Khan S, Gharahkhani P, O'Leary CA, Pettitt L, Forman OP, Boursnell M,McLaughlin B, Ahonen S, Lohi H, Hernandez-Merino E, Gould DJ, Sargan DR, Mellersh C.: An ADAMTS17 splice donor site mutation in dogs with primary lens luxation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010 Sep;51(9):4716-21.

Gould D, Pettitt L, McLaughlin B, Holmes N, Forman O, Thomas A, Ahonen S, Lohi H, O'Leary C, Sargan D, Mellersh C.: ADAMTS17 mutation associated with primary lens luxation is widespread among breeds. Vet Ophthalmol. 2011 Nov;14(6):378-84

Gray H. Some medical and surgical conditions in the dog. Vet Rec.1932;12:1-10.

Morales J, Al-Sharif L, Khalil DS, et al. Homozygous mutations in ADAMTS10 and ADAMTS17 cause lenticular myopia, ectopia lentis, glaucoma, spherophakia, and short stature. Am J Hum Genet. 2009;85:558-568.

Cal S, Obaya AJ, Llamazares M, Garabaya C, Quesada V, Lo´pez-Otín C. Cloning, expression analysis, and structural characterization of seven novel human ADAMTSs, a family of metalloproteinases with disintegrin and thrombospondin-1 domains. Gene. 2002;283: 49-62.

Porter S, Clark IM, Kevorkian L, Edwards DR. The ADAMTS metalloproteinases. Biochem J. 2005;386:15-27.

David R. Sargan, Louise Pettitt, Michael Squire, David J. Gould, Cathryn S. Mellersh:Mapping the Mutation Causing Lens Luxation in Several Terrier Breeds. 2007; 98 (5): 534-538